Причина шизофрении и ее лечение ( дофаминовая гипотеза)

               Дофаминовая гипотеза шизофрении связана с ранними исследованиями этого психического расстройства , проведенными в 1960-х и 1970-х годах. Эти исследования включали использование амфетамина, который повышал уровни дофамина, что усиливало выраженность психотических симптомов, в то время как резерпин, который "истощал" ( снижал ) уровни дофамина, уменьшал интенсивность симптомов психоза. Первоначально дофаминовая гипотеза была выдвинута Ван Россумом ( Van Rossum) в 1967 году, который говорил о гиперактивности передачи дофамина, приводящей к симптомам шизофрении и эффективности при лечении этого психического расстройства лекарств, которые блокировали дофамин, тем самым , уменьшая выраженность симптомов психоза.

          Напомним читателю, что дофамин синтезируется из  аминокислоты тирозина, которая превращается в DOPA ферментами тирозингидроксилазы. В свою очередь , DOPA превращается в дофамин (DA) ферментом DOPA-декарбоксилазой (DOPADC). В дальнейшем дофамин  "упаковывается" и "хранится" в синаптических везикулах с помощью  везикулярного транспортера моноаминов (VMAT2)  до его высвобождения в синапс. Избыточный в синапсе дофамин также «вымывается» из синапса транспортером дофамина (DAT) и хранится в везикулах посредством VMAT2. Дофамин разрушается моноаминоксидазой A (MAO-A), MAO-B и катехол-о-метилтрансферазой (COMT).

          Тирозингидроксилаза является ферментом ,  ограничивающем скорость "производства" дофамина. Его экспрессия значительно возрастает у черной субстанции у  пациентов с шизофренией по сравнению с нормальными здоровыми субъектами.

           Карбидопа является периферическим ингибитором ДОФА-декарбоксилазы, совместно с леводопой. Карбидопа предотвращает превращение леводопы в дофамин на периферии, что позволяет большему количеству леводопы проходить через гематоэнцефалический барьер, чтобы превратиться в дофамин для получения его терапевтического эффекта.

           Метамфетамин увеличивает внеклеточный дофамин, взаимодействуя в везикулярном транспортере-моноамине-2 (VMAT2), чтобы ингибировать поглощение дофамина и стимулировать высвобождение дофамина из синаптических везикул, увеличивая цитозольный допамин, доступный для обратного переноса переносчиком дофамина (DAT).

          Valbenazine - высокоселективный ингибитор VMAT2 был одобрен FDA для лечения поздней дискинезии.

           В литературе имеются убедительные доказательства того, что пресинаптическая дофаминовая дисфункция приводит к увеличению доступности и высвобождению дофамина, которое связано с продромальными симптомами шизофрении. Кроме того, было показано, что способность к синтезу дофамина неуклонно возрастает с началом появления тяжелых психотических симптомов.

           Дофаминергическая передача в префронтальной коре в основном опосредуется D1-рецепторами , а дисфункция D1 рецепторов связана с когнитивными нарушениями и негативными симптомами шизофрении.

           Выделяют несколько дофаминергических трактов:

. Мезолимбический тракт

-  протекает от вентральной тегментальной области (VTA) до ядра, находящегося в лимбической системе.

-  гиперактивность дофамина в мезолимбическом тракте опосредует продуктивные психотические симптомы ( может также опосредовать агрессию).

-  является местом пути вознаграждения и обеспечивает удовольствие и вознаграждение; антипсихотики могут блокировать D2-рецепторы в этом пути, уменьшая "эффект удовольствия". Это факт может служить объяснением того, почему люди с шизофренией имеют более высокий уровень зависимости от никотина ( курение) , поскольку никотин усиливает эффект дофамина в "пути вознаграждения" ("гипотеза о самолечении")

- антагонизм рецепторов D2 в мезолимбическом пути объясняет  позитивные  психотические симптомы.

- существует потребность в "заполнении" ( блокаде)  рецепторов с минимальным порогом на уровне  65% . который необходим для эффективного лечения. Наблюдения поддерживают эту взаимосвязь между блокадой  D2-рецептора и клиническим ответом, однако , 80% респондентов имеют уровень D2-рецептора выше этого порога после лечения.

          Мезокортикальный тракт

- проекции от VTA до префронтальной коры.

- проекции к дорсолатеральной префронтальной коре регулируют когнитивные процессы и исполнительное функционирование.

- проекции в вентромедиальную префронтальную кору регулируют эмоции

- уровень дофамина от мезокортикальной проекции на дорсолатеральную префронтальную кору считается ответственным за негативные и депрессивные симптомы шизофрении.

- никотин высвобождает дофамин в мезокортикальных путях, облегчая выраженность негативных симптомов  (гипотеза о самолечении)

        Нигростриальный тракт

- проектции от дофаминергических нейронов черной субстанции  к базальным ганглиям , в частности, к стриатуму.

- нигростриальный путь опосредует двигательные нарушения.

- блокада дофаминовых D2-рецепторов в этом пути может привести к дистонии, симптомам паркинсонизма и акатизии.

- гиперактивность дофамина в нигростриальном пути является постулированным механизмом при гиперкинетических нарушениях движения, таких как хорея, тики и дискинезии.

- длительная блокада D2 в нигростриальном пути может привести к поздней дискинезии. 

            Тубероинфундибулярный тракт

 - проекции от гипоталамуса до переднего гипофиза.

- тубероинфундибулярный тракт ингибирует высвобождение пролактина.

- блокада рецепторов D2 в этом пути может привести к гиперпролактинемии, которая клинически проявляется как аменорея, галакторея и сексуальная дисфункция.

- долгосрочная гиперпролактинемия может быть связана с остеопорозом.

           В клинической практике может внимание врачей непропорционально сосредоточено на позитивных психотических симптомах. Однако, важно признать, что аффективные (например, депрессивные), негативные и когнитивные симптомы являются основной частью шизофрении и их следует всегда уделять большое  внимание при лечении.

           Баланс терапии достигается путем оптимальной блокады дофамина в мезолимбическом тракте, сохраняя (или усиливая) передачу дофамина в других путях.

          Дофаминовая гипотеза  шизофрении претерпела определенную эволюцию  от гипотезы патологии рецептора дофамина (увеличенная передача дофамина на постсинаптических рецепторах), к гипотезе, которая  сосредоточилась на пресинаптической гипердофаминергической активности стриатума. Эта гипотеза объясняет множество факторов экологического и генетического риска для шизофрении и констатирует, что они взаимодействуют для того , чтобы пройти через один окончательный общий путь пресинаптической гипердофаминергии  полосатого тела.

           Гипотеза о том, что окончательный общий путь - пресинаптическая дофаминовая дисрегуляция, имеет некоторые важные клинические последствия. Во-первых, это означает, что современные антипсихотические препараты не лечат первичные аномалии а действуют, как бы " вниз по течению". Хотя антипсихотические препараты блокируют эффект несоответствующего высвобождения дофамина, они могут парадоксальным образом ухудшать первичную аномалию, блокируя пресинаптические ауторецепторы D2, что приводит к компенсаторному увеличению синтеза дофамина. Это может объяснить тот факт , почему пациенты быстро возвращаются к рецидиву после прекращения лечения , ведь , если препараты могут даже ухудшить первичную аномалию, этообъясняет более выраженный рецидив после прекращения лечения. Это говорит о том, что синтез  лекарств необходимо сосредоточить на модуляции пресинаптической полосатой дофаминовой функции либо непосредственно, либо через восходящие эффекты.

         Одна из функций дофамина заключается в том, чтобы опосредовать "мотивационную значимость" и тем самым предоставить человеку возможность определить, какой стимул должен привлечь его внимания и затем управлять  последующим поведением. Шизофрения связана с аберрантным атрибутом значимости из-за дисрегуляции дофаминовой передачи в полосатом теле. Нарушение регуляции  системы дофамина в конечном счете приводит к тому, что неактуальные стимулы становятся все более заметными и значимыми, что создает основу для психотических явлений, таких как бредовые идеи отношения , при которых повседневные события могут быть слишком "многослойными"   с повышенной склонностью к  причудливым значением. Кроме того, это неправильное распределение внимания может привести к параноидальному поведению и бреду преследования.

            Исследования показывают, что треть больных шизофренией не реагируют на классические антипсихотики, несмотря на высокий уровень блокады D2-рецепторов. Кроме того, тетрабеназин, используемый как средство, которое истощает пресинаптический дофамин не показало своей эффективности при шизофрении. Таким образом, для значительного числа пациентов с шизофренией основа симптомов либо не связана с дофаминергической дисфункцией, либо связана с чем-то большим, чем просто избытком дофамина. Это также может означать, что для некоторых пациентов с шизофренией может существовать не дофаминергический подтип шизофрении.

            Современная дофаминовая  гипотеза  шизофрении не дает адекватного объяснения когнитивных и негативных  симптомов, а методы лечения, только модулируют передачу дофамина, оказывая лишь незначительное влияние на динамику этих симптомов. Для гипотезы дофамина потребовалось два десятилетия, чтобы эволюционировать и достичь своего настоящего понимания. Более поздние данные свидетельствуют о том, что другой нейротрансмиттер - глутамат играет важную роль в патогенезе шизофрении.