Осложнения сердечно-сосудистых заболеваний и, в частности, тромбоз просвета, вызванный разрывом атеросклеротических бляшек , являются основной причиной смертности и заболеваемости во всем мире. Не все бляшки подвержены разрыву, только уязвимые, характеризующиеся тонким волокнистым колпачком. Полагают, что неоваскуляризация бляшек и кровоизлияние внутри бляшек (IPH) связаны с прогрессированием атеросклероза и уязвимостью бляшек.
Кислород и питательные вещества диффундируют из просвета сосуда в интиму и медиальные клетки здоровых сосудов, в то время как внешние слои среды и адвентиции питаются капиллярной сетью vasa vasorum. Неоваскуляризация, то есть рост капилляроподобных микрососудов в утолщенные среды и интиму, долгое время считалась характерной особенностью атеросклеротических бляшек поздней стадии. В настоящее время все больше доказательств подтверждают, что на самом деле неоваскуляризация присутствует в ранних атеросклеротических поражениях , особенно когда толщина интимы превышает максимальное расстояние диффузии кислорода, которое составляет ~ 200–250 мкм.
Гипоксия, состояние, когда напряжение кислорода падает ниже своего нормального уровня в конкретной ткани (20–100 мм рт. ст.), является давно признанным стимулом для ангиогенеза. Используя кислородные микроэлектроды или специфические маркеры гипоксии, гипоксия средней области атеросклеротических бляшек была продемонстрирована на различных моделях животных .
Непрерывный разрыв незрелых новообразований приводит к экстравазации эритроцитов в бляшках, процесс которых определяется как IPH. IPH присутствует примерно в 40% бляшек высокого риска.
Взаимосвязь между повышенным уровнем холестерина и атеросклерозом известны уже более 60 лет. Ранние атеросклеротические поражения характеризуются субэндотелиальным накоплением холестериновых макрофагов, называемых пенистыми клетками. Во время прогрессирования бляшек пенные клетки окрашивают и выделяют свободный холестерин, который откладывается внутри бляшки, образуя некротическое ядро, что является характерной особенностью более прогрессирующих поражений . В течение десятилетий липопротеины низкой плотности (ЛПНП) считались основным источником содержания липидов в атеросклеротической бляшке, а снижение уровня холестерина в крови по-прежнему остается основным подходом для антиатеросклеротической терапии.
Недавно было показано, что в атеросклеротических поражениях человека кристаллы холестерина совместно локализуются с глиофорином A, характерным белком мембраны эритроцитов, что позволяет предположить, что содержание холестерина в мембране эритроцитов способствует отложению липидов и расширению липидного ядра при IPH . Фактически мембрана эритроцитов особенно богата холестерином. . Эритроциты не способны синтезировать липиды, но существует активный обмен между мембранными липидами эритроцитов и липопротеинами плазмы. Поэтому липидный состав мембраны эритроцитов отражает уровни липопротеинов в плазме. Например, было показано, что семейная гиперхолестеринемия связана с повышенным холестерином, связанным с мембраной эритроцитов ( Koter et al., 2002) и то, что диета с высоким содержанием жиров увеличивает содержание липидов в мембране эритроцитов на экспериментальных животных моделях. Соответственно, было показано, что стратегии снижения уровня липидов, такие как лечение статинами и изменения образа жизни, положительно модулируют липидную композицию эритроцитов, которая может способствовать атеропротективным эффектам этих подходов. Прямое доказательство того, что эритроциты способствуют прогрессированию поражения, предоставлено экспериментом Kolodgie et al. в котором они вводили упакованные эритроциты непосредственно в покоящиеся атеросклеротические поражения в аорте кролика. Инъекция эритроцитов вызывала увеличение некротического ядра и образование кристаллов свободного холестерина наряду с чрезмерной инфильтрацией макрофагов (Kolodgie et al., 2003 ).
Компартментализированный в эритроцитах окисление Hb контролируется высокоэффективной антиоксидантной защитной системой, включающей ферментативные (супероксиддисмутаза Cu / Zn, каталазу, глутатионпероксидазу и пероксиредоксины) и неферментативные (глутатион) акцепторы.
Макрофаги считаются основным типом иммунных клеток, участвующих в атерогенезе. Эти макрофаги происходят из моноцитов крови, которые притягиваются к субэндотелиальному пространству. Микросреда бляшки диктует дифференцировку этих клеток функционально различными фенотипами. Помимо наиболее изученных подтипов M1 и M2, в атеросклеротических бляшках были идентифицированы несколько других популяций макрофагов.
Было продемонстрировано, что поляризация этих макрофагов Mhem определяется Hb, связанным с его эндогенным акцептором Hp ( Boyle et al., 2009 ; Finn et al., 2012 ). Основной функцией макрофагов Mhem является безопасное удаление бесклеточного Hb из бляшки, поэтому они высоко экспрессируют CD163, рецептор поглощения комплекса Hb: Hp и HO-1, фермент, ограничивающий скорость катаболизма гема ( Boyle et al. , 2009 , 2012 ). Более того, дифференцировка Mhem предотвращает образование пенистых клеток за счет снижения поглощения липидов и увеличения оттока холестерина.
Добавить комментарий