Расстройство аутистического спектра (ASD) является заболеванием нарушения развития мозга, для которого характерен дефицит социальных взаимодействий и общения с повторяющимся и ограничительным поведением, плохим зрительным контактом и нарушением когнитивного и моторного развития. ASD в основном диагностируется в течение первых трех лет жизни. Ранняя диагностика аутизма имеет решающее значение для лучшего прогноза и терапевтического лечения. Несколько генетических факторов и воздействий окружающей среды могут способствовать гетерогенности этиологии этого заболевания.
Нарушение регуляции основных нервных путей развития связано с клинической картиной ASD, и одним из основных путей, связанных с нарушениями развития познавательных способностей, является канонический путь WNT / β-catenin ( WNT - сайт интеграции - это каскад нескольких сигналов, участвующих в развитии, росте и метаболизме) . Передача сигналов WNT состоит из секретируемых липид-модифицированных гликопротеинов. Путь WNT / β-catenin участвует в многочисленных механизмах, таких как формирование паттернов, развитие синапсов в ЦНС , синаптогенез и контроль образования синапсов. Нарушение регуляции канонического пути WNT / β-катенина наблюдается при многочисленных заболеваниях , таких как глиомы и рак толстой кишки , и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера , возраст дегенерация желтого пятна боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз.
Гены семейства WNT включают 19 членов, которые классифицируются как канонический и неканонический путь WNT. Канонических лигандов WNT семь (как WNT1, WNT2, WNT3, WNT8a, WNT8b, WNT10a и WNT10b). Они являются активаторами пути WNT / β-catenin. Канонические WNT-лиганды секретируются нейронами и иммунными клетками в ЦНС . Неканонический путь WNT не зависит от передачи сигналов β-catenin и разделяется на путь планарной клеточной полярности клеток и путь WNT / Ca 2+ . N-ядерный β-катенин связывает Т-клеточный фактор / фактор лимфоидного энхансера (TCF / LEF). Образованный комплекс TCF / LEF-ядерный β-катенин приводит к стимуляции и транскрипции нескольких генов-мишеней WNT (c-Myc, cyclin D1). Отсутствие связывания между мембранными рецепторами и внеклеточными лигандами WNT характеризует подавление пути WNT / β-catenin. Деструкция комплекса β-катенин формируется аденоматозной полипозной палочкой (APC), AXIN и гликогенсинтаз-киназой-3β (GSK-3 β). Этот комплекс связывает β-катенин и расщепляет его до протеасомы. Активированный GSK-3β подавляет накопление β-катенина и его ядерную транслокацию .
Некоторые генетические мутации, наблюдаемые при ASD, связаны с дерегуляцией канонического пути WNT / β-катенина за счет взаимодействия между хромодомена геликазным ДНК-связывающим белком 8 (CDH8) и CTNNB1 (β-катенином). Канонический путь WNT / β-catenin играет критическую роль в развитии центральной нервной системы (ЦНС) и чрезмерно экспрессируется при ASD. Метаболические ферменты модифицируются дисрегуляцией канонического пути WNT / β-catenin. Повышенная регуляция передачи сигналов WNT / β-catenin приводит к активации пируватдегидрогеназы киназы-1 (PDK-1), которая снижает активность комплекса пируватдегидрогеназы (PDH). Повышенная регуляция передачи сигналов WNT / β-catenin также активирует монокарбоксилатный транспортер лактата-1 (MCT-1). Это не позволяет превращать пируват в ацетил-кофермент А (ацетил-КоА) в митохондриях и вступать в цикл трикарбоновых кислот (ТСА). На этой стадии цитозольный пируват превращается в лактат. Это явление называется эффектом Варбурга или аэробным гликолизом, несмотря на наличие кислорода.
Нарушение регуляции митохондрий является одной из основных метаболических нарушений, наблюдаемых в патогенезе аутимза. Несколько исследований показали значительное увеличение экспрессии лактатдегидрогеназы киназы A (LDH-A) и уровней пирувата с повышенным соотношением лактат / пируват и повышенным уровнем лактата у пациентов с расстройствами аутистического спектра.
В измененных клетках метаболические ферменты модифицируются дисрегуляцией канонического пути WNT / β-catenin. При ASD канонический путь WNT / β-catenin активируется. Согласно гипотезе эффекта Варбурга, можно предположить , что при аутизме имеет место сверхэкспрессия канонического пути WNT / β-catenin. Повышенная активность пути WNT / β-катенина индуцирует аэробный гликолиз, названный эффектом Варбурга, посредством активации транспортера глюкозы (Glut), пируваткиназы М2 (PKM2), пируватдегидрогеназы киназы 1 (PDK1), монокарбоксилатного переносчика лактата 1 (MCT-1), лактатдегидрогеназакиназа-А (ЛДГ-А) и инактивации комплекса пируватдегидрогеназы (PDG).
Аэробный гликолиз заключается в поступлении большой части глюкозы в лактат независимо от кислорода. Аэробный гликолиз менее эффективен с точки зрения производства АТФ, чем окислительное фосфорилирование из-за шунта цикла ТСА. Нарушение энергетического метаболизма может способствовать дерегуляции клеток и прогрессированию ASD.
Добавить комментарий