Классификация депрессии противоречива, вызывая много споров среди психиатров, поскольку диагнозы основаны на наличии определенных произвольно выбранных симптомов. Различные типы депрессии будут иметь различные причины и особенности течения , и, следовательно , по-разному реагировать на лечение. Как известно, до трети людей с тяжелой депрессией не реагируют на многочисленные попытки лечения антидепрессантами. И наоборот, влияние антагониста NMDA-рецептора, кетамина, на резистентную к лечению депрессию оказывается быстрым и существенным.
Кинуреновая кислота (KYNA) представляет собой эндогенное соединение, производное триптофана, которое также блокирует рецепторы NMDA. В исследовании Murrough et al . ( 2013) большинство пациентов с лекарственной устойчивостью реагировали на кетамин лучше , чем на бензодиазепин - мидазолам. Тем не менее, примерно половина пациентов из тех, кто ответил на кетамин, рецидивировал симптомами депрессии в течение следующей недели.
Антидепрессантные свойства неконкурентного антагониста рецептора NMDA - МК-801 (дизоцилпин), и конкурентного антагониста рецептора NMDA, CGP 37849 (DL- (E) -2-амино-4-метил-5-фосфоно-3-пентоноина кислота) и его (R) -энантиомер CGP 40116, были изучены в модели хронического легкого стресса и нерезко выраженной депрессии. В ходе исследования животные подвергались воздействию различных легких стрессоров в течение длительных периодов времени, что свидетельствует о значительном снижении потребления вкусового раствора сахарозы (ангедония). Используя эту модель, они также обнаружили, что вызванный стрессом дефицит потребления сахарозы постепенно устранялся лечением этими антагонистами рецептора NMDA.
Триптофан
Триптофан является незаменимой аминокислотой, получаемой из пищевых источников. Центральная доступность триптофана в основном зависит от конкуренции крупных аминокислот за транспорт через гематоэнцефалический барьер (ВВВ). Большое количество доказательств подтверждает связь физических упражнений с повышенным уровнем триптофана в плазме и снижением уровней аминокислот с разветвленной цепью (BCAA): лейцина, изолейцина и валина в плазме. BCAA ингибируют транспорт триптофана в мозг, поэтому повышение уровня триптофана в плазме и снижение уровня BCAA приводят к значительному увеличению доступности триптофана для мозга. Пациенты с диетами, бедными триптофаном, могут быть уязвимы к депрессии, поскольку эта незаменимая аминокислота не встречается в естественных условиях, даже в продуктах, богатых белками. Кроме того, люди с саркопенией или те, кто не занимается спортом, также подвержены депрессии.
Согласно последним терапевтическим наблюдениям, серотониновый (5-НТ) и кинурениновый пути метаболизма триптофана могут иметь особое значение для патогенеза депрессии. В мозге катаболизм триптофана происходит главным образом в астроцитах и микроглии. Хотя некоторые нейроны также содержат IDO и / или TDO , нейроны не являются основными участками пути кинуренина в мозге. Нейропротекторная KYNA и нейротоксическая 3-HK являются двумя промежуточными метаболитами кинуренина. В то время как астроциты в основном продуцируют KYNA из-за недостатка фермента KMO, микроглия и макрофаги продуцируют в основном нейротоксин хинолиновую кислоту (QUIN) из пути 3-HK , следовательно, баланс между 3-HK и KYNA может, как правило, смещаться в сторону производства 3-HK и последующего производства нейротоксинов. Возможно, что активация КМО связана с депрессией..
Несмотря на то, что депрессия характеризуется как эпизодическое заболевание, проспективные исследования показали, что рецидив является скорее правилом, чем исключением. Депрессивные эпизоды легче запускаются с течением времени, как процесс, который происходит путем понижения порога воздействия для стрессовых жизненных событий (то есть повышения чувствительности к незначительным событиям) или увеличения спонтанной дисрегуляции, обапроцесса указывают на прогрессирующие эффекты течения депрессии. Анализ риска рецидивов в большом исследовании близнецов также показал генетический вклад в этиологию депрессии , поскольку пациенты с высоким генетическим риском «предрасположены» к депрессии и демонстрируют более низкий уровень связи между стрессовыми жизненными событиями и наступлением депрессивных эпизодов по сравнению с пациентами со слабым генетическим риском.
Сообщалось, что дисбаланс между глюкокортикоидными и минералокортикоидными рецепторами при депрессии наряду с глюкокортикоидными рецепторами высокой плотности может способствовать восприимчивости гиппокампа к повреждению нейронов. Последующая атрофия гиппокампа может привести к дальнейшей нейроэндокринной дисфункции, которая включает в себя гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (ось HTPA). В результате повышенных уровней глюкокортикоидов и скомпрометированного функционирования гиппокампа , подавление чувствительности глюкокортикоидных рецепторов может происходить и в дальнейшем закреплять, как метаболические нарушения, так и нейроэндокринные.
Ось HTPA является узлом для взаимодействия между железами, гормонами и структурами среднего мозга, участвующими в общем адаптационном синдроме. Кортизол, вырабатываемый надпочечниками, активирует триптофан-2,3-диоксигеназу (TDO) в печени, увеличивая тем самым синтез кинуренина.
В этих биологических процессах стресс и генетическая уязвимость повышают уровень глюкокортикоидных стероидов и изменяют клеточную пластичность посредством подавления факторов роста и чувствительности рецепторов. Снижение факторов роста, таких как нейротрофический фактор мозга (BNDF), отрицательно влияет на структурные и функциональные процессы в лимбической системе, особенно в гиппокампе. Хроническая и рецидивирующая депрессия может привести к последующей атрофии гиппокампа и дальнейшим нарушениям нейроциркуляции.
Эндогенная депрессия
Эндогенная депрессия вызвана в большей степени генетическим компонентом, чем реактивная депрессия. «Эндогенный» (происходит изнутри) подразумевает, что нет никакой видимой причины депрессии, и , что она вызвана большим генетическим компонентом, чем реактивная депрессия. Эта форма депрессии характеризуется высокой долей биологических симптомов (нарушение сна и аппетита, плохая концентрация внимания и нарушения памяти, потеря интереса к сексуальной жизни ).
Триптофангидроксилаза
Обнаружены две изоформы триптофангидроксилазы (TPH): TPH1, в основном экспрессируемый в желудочно-кишечном тракте, и TPH2, экспрессируемый исключительно в нейрональных клетках.
Помимо энтерохромаффинных и тучных клеток, триптофан-гидроксилаза 1 (ТРН1), экспрессируемая преимущественно в желудочно-кишечном тракте, также обнаруживается в 5-гидрокситриптофан-продуцирующих клетках (5-HTP-клетках) в нормальных кишечных энтероцитах, которые, как считается, шунтируют 5-НТ продукцию в 5-HT-генерирующих клетках. Эндогенная депрессия может быть вызвана дисфункцией TPH1 в сочетании с компенсаторной активацией TPH2. Клетки 5-HTP являются дифференцированными эпителиальными клетками ворсин слизистой оболочки, экспрессирующими позитивное окрашивание TPH1 без иммунореактивности 5-HT, и секретирующими промежуточный 5-HTP в кровообращение в брыжеечной вене, поскольку сохраненный 5-HT не идентифицирован в них . 5-HTP считается предшественником 5-HT, и считается, что клетки 5-HTP, по-видимому, предотвращают выработку 5-HT в 5-HT-продуцирующих клетках (5-HT-клетках), как на периферии, так и в головном мозге.
Реактивная депрессия
Термин «реактивный» подразумевает, что депрессия является результатом внешнего стресса, возникающего в жизни больного. Риск депрессии такого типа больше зависит от тяжести "жизненных стрессов", чем от наследственных факторов. Симптомы реактивной депрессии характеризуются беспокойством и тревогой, а также проблемами с засыпанием (вместо того, чтобы просыпаться рано утром, как при эндогенной депрессии).
Первоначально утверждалось, что пациенты с реактивной депрессией реже реагируют на антидепрессанты. Итак, реактивная депрессия возникает в результате жизненных стрессов и включает в себя ось гипоталамус-гипофиз-надпочечник, что приводит к выработке кортизола, вызывающей активацию триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO).
Вторичная депрессия
При вторичной депрессии, вызванной воспалением, инфекцией или окислительным стрессом, активируется индоламиновая 2,3-диоксигеназа (IDO). Как при реактивной, так и при вторичной депрессии баланс между 3-гидроксикинуренином (3-NK) и кинурениновой кислотой может сдвигаться в сторону продукции 3-NK посредством активации кинуренин-3-монооксигеназы (KMO). При вторичной депрессии, последняя в принципе вызвана состоянием здоровья. У одной трети пациентов с такой депрессией наблюдаются повышенные периферические воспалительные биомаркеры даже при отсутствии соматического заболевания, а воспалительные з\процессы связаны с более высоким уровнем депрессии, что свидетельствует о том, что воспаление также связано с депрессией. При вторичной депрессии, воспалении, инфекции или окислительном стрессе патогические процессы активируют индоламиновую 2,3-диоксигеназу (IDO) во внепеченочных тканях, включая легкие, почки, селезенку, кровь и мозг, смещая метаболизм триптофана от печени. Следовательно, расщепление триптофана по пути кинуренина происходит в основном в крови и лимфоидных тканях. Поскольку поглощение печеночными клетками внепеченочного кинуренина неэффективно, метаболизм в основном происходит внепеченочно. Ключевой фермент пути кинуренина, IDO и кинуренин-3-монооксигеназы (KMO), который катализирует продукцию 3-гидроксикинуренина (3-HK), активируется провоспалительными цитокинами, включая интерлейкин-1 и -6, фактор некроза опухоли-α, и интерферон-γ.
Генетические исследования показали наличие связи между ТРН1 и депрессией и реакцией депрессии в ответ на на антидепрессанты. Следовательно, возможно, что гипофункциональные клетки 5-HTP (отражающие дисфункцию TPH1) на периферии приводят к недостаточным уровням 5-HT и в мозге. Кроме того, сообщалось, что более высокая экспрессия TPH2 при самоубийствах, обусловленных депрессией может отражать гомеостатический ответ на недостаточные уровни 5-HT.
Добавить комментарий