Аутоиммунные заболевания (АDs) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, поражающих определенные органы-мишени или множество систем органов. Эти состояния имеют общие иммунопатогенные механизмы , которые объясняют их клиническое сходство, а также их семейную группировку (т.е. коагрегацию). Влияние окружающей среды на риск развития ADs имеет первостепенное значение (т. е. аутоиммунная экология). Фактически, окружающая среда больше, чем генетика, формирует иммунную систему. Аутоиммунная экология похожа на экспозому, то есть на все воздействия — внутренние и внешние — на протяжении всей жизни, взаимодействующие с наследственными факторами (как генетическими, так и эпигенетическими), чтобы способствовать или защищать от аутоиммунитета и его последствий.
На протяжении многих лет ряд комитетов транснациональных институтов здравоохранения (NIH) и семинаров, поддерживаемых NIH, изучали влияние окружающей среды на аутоиммунные заболевания (AD). В 2012 г. на семинаре группы экспертов Национального института экологических и санитарных наук были рассмотрены подходы к определению связанных с окружающей средой AD в трех контекстах: (a) определение необходимых и достаточных данных для определения факторов риска окружающей среды для AD, отвечающих текущим критериям классификации; (b) установление наличия и критериев для новых АD, связанных с окружающей средой, которые не соответствуют текущим критериям классификации болезней; и (c) идентификация конкретных агентов окружающей среды, которые вызывают AD у людей, как правило, реализуемых в клинических проявлениях.
AE сродни экспозомам, то есть всем воздействиям – внутренним (таким как микробиом) и внешним – на протяжении всей жизни, включая физическую среду (например, профессиональные вредности, воздействие промышленных и бытовых загрязнителей, загрязнение воды и пр)., климат, высота над уровнем моря, загрязнение воздуха, а также условия жизни, образ жизни и поведение, такие как диета, физическая активность, культурные обычаи, употребление вызывающих привыкание веществ и таким образом , действующим против аутоиммунитета.
Для многих, а , возможно, для большинства аутоиммунных заболеваний взаимодействие с генами и факторами окружающей среды может быть генетически запрограммировано или может быть чисто стохастическим . Однако недавние данные указывают на то, что окружающая среда в большей степени, чем генетика, формирует иммунную систему . Как следствие, так же, как множественные генетические факторы риска влияют на развитие данной болезни Альцгеймера, множественные факторы окружающей среды также необходимы в разные периоды жизни или в определенной временной последовательности, чтобы воздействовать на иммунные нарушения, приводящие к болезни Альцгеймера. Таким образом, аутоиммунная экология (АE) относится к анализу и изучению взаимодействий между индивидуумами и их окружением, приводящих к нарушению иммунной толерантности и, следовательно, к развитию одного или нескольких АD у такого индивидуума. Также вероятно, что различные AD могут возникать в результате взаимодействия нескольких факторов окружающей среды. Это подтверждает тот факт, что AE является важным компонентом аутоиммунной тавтологии, и подтверждает теорию о том, что AD имеют несколько общих механизмов. Однако концепция АE, а также экспосомы выходит за рамки этих факторов и включает социальные факторы, такие как социально-экономический статус, качество жилья, соседство, социальные отношения, доступ к услугам и т. д.
Аутоиммунное заболевание характеризуется иммунным ответом против собственных антигенов, поражающим около 5% населения. Сложные заболевания имеют многофакторное происхождение. Это означает, что комбинации многих факторов, участвующих в аутоиммунитете, вызывают различные и уникальные клинические картины заболеваний. Участие генов в AD неоспоримо, так как сотни локусов риска идентифицированы и являются общими для различных заболеваний. Несмотря на генетические ассоциации для каждого отдельного AD, большая часть наследственности остается неучтенной. Наследуемость AD полностью не изучена. Это устанавливает, что недостающая наследуемость, вероятно, отражает тот факт, что гены действуют не сами по себе, а в контексте среды, что приводит к взаимодействию между генами и окружающей средой. То есть на степень риска заболевания, вызванного одним фактором, будет влиять наличие или отсутствие другого.
Врожденный иммунитет
Активация Toll - подобных рецепторов , адъювантные эффекты и реакции воспаления
Толл-подобные рецепторы представляют собой связанные с мембраной белки, присутствующие в некоторых иммунных клетках, включая В-лимфоциты, селективные популяции Т-клеток, дендритные клетки (DC) и макрофаги, а также в неиммунных клетках, таких как эпителиальные клетки и фибробласты. TLR распознают вторгшиеся организмы, несущие молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами (PAMP), и молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMP). PAMP представляют собой консервативные молекулы, полученные из микроорганизмов, такие как липополисахарид (LPS), пептидогликан, флагеллин и микробные нуклеиновые кислоты, в то время как большинство DAMP представляют собой эндогенные молекулы, высвобождаемые из умирающих молекул клетки-хозяина при клеточном стрессе или повреждении тканей, например, при окислительном стрессе и тепловом шоке. Активация TLR с помощью PAMP или DAMP может активировать воспалительные цитокины и хемокины и задействовать внутриклеточные сигнальные пути для регуляции характера, величины или продолжительности воспалительной реакции хозяина. Экспрессия TLR может быстро меняться в присутствии цитокинов, патогенов и факторов окружающей среды.
TLR можно отличить по их расположению; TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 и TLR6 присутствующие на клеточной мембране, тогда как TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9 находятся в клеточных компартментах, таких как эндосомы. Между врожденным и адаптивным ответвлениями иммунной системы существует постоянное взаимодействие, и ключевую роль в этом взаимодействии играют TLR.
Было высказано предположение об участии микробных PAMPs и эндогенных лигандов в аутоиммунитете посредством активации TLR и/или их повышенной экспрессии, действующих в синергии с образованием иммунных комплексов аутоантиген-аутоантитело. (Таблица 3)Блок 1 группы высокой подвижности (HMGB1) представляет собой белок, который действует как DAMP, когда находится вне клетки, способствуя патогенезу аутоиммунных заболеваний. HMGB1 может взаимодействовать с несколькими рецепторами; в частности, связывание с TLR4 может привести к активации NF-kB и продукции IL-6 и фактора некроза опухоли (TNF)-α макрофагами. Кроме того, HMGB1 может связываться с PAMPS, такими как LPS, двухцепочечная РНК или ДНК, и действовать через рецептор партнера. Этот синергизм может индуцировать экспрессию медиаторов, таких как простагландины, для усиления боли и воспаления при артрите . Присутствие PAMP в тканях после инфекции связано с аутоиммунитетом. Эти наблюдения предоставляют косвенные доказательства того, что PAMP могут способствовать развитию аутоиммунных и хронических воспалительных состояний.
Существует хорошо установленная связь между инфекцией и атопическим дерматитом как в клинических условиях, так и в моделях на животных. Эта связь была приписана либо молекулярной мимикрии между антигенами, происходящими от патогенов, и аутоантигенами, либо неспецифической активацией врожденного иммунитета, приводящей к нарушению иммунологической толерантности и развитию аутоантиген-специфических Т-клеток и ответов антител . Несколько исследований у пациентов с рассеянным склерозом (MS) показали, что заболевание может быть вызвано или усугублено инфекциями, вызванными такими патогенами, как Chlamydia pneumoniae ., вирус герпеса человека 6 и вирус Эпштейна-Барр (EBV) . Парвовирус B19 считается одним из провоцирующих факторов ревматоидного артрита (RА) . Вирус был обнаружен с помощью ПЦР в синовиальных биоптатах у 75% больных РА по сравнению с 17% пациентов с остеоартритом и другими артритами. Кроме того, ДНК и РНК EBV были обнаружены у 34% пациентов с RА с общим эпитопом HLA-DR4 по сравнению с 10% здоровых людей . Заражение Streptococcus pneumoniae через 7 дней после индукции экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EАE) усугубляет аутоиммунитет у дикого типа, но не Tlr2 - / -мыши. Это говорит о том, что патогены могут усугублять AD посредством активации TLR .(Рисунок 3). Кроме того, PAMP присутствуют в пораженных тканях пациентов с AD. Например, пептидогликаны, которые могут действовать как лиганды для nod-подобных рецепторов (NLRs) и TLR2, были обнаружены в различных клетках и тканях, в том числе в макрофагах синовиальной ткани и DCs, выделенных у пациентов с RA.
Иммунизация мышей миелиновыми пептидами в полном адъюванте Фрейнда (CFA) индуцирует активный EAE. CFA содержит убитые Mycobacterium tuberculosis , а PAMP этих бактерий активируют (врожденные иммунные ответы), которые, в свою очередь, способствуют патогенным аутореактивным Т-клеточным ответам. Мыши с дефицитом адапторного белка MYD88 устойчивы к EAE , что связано со снижением продукции IL-6 и IL-23 DC и снижением продукции IL-17 и интерферона (IFN)-γ T-клетками. Это предполагает тот факт , что врожденные иммунные ответы, инициированные посредством передачи сигналов TLR или IL-1R, необходимы для индукции экспериментального аутоиммунитета. В модели артрита, индуцированного коллагеном (CIA), который индуцируется иммунизацией коллагеном и CFA, M. tuberculosis в CFA обеспечивает источник PAMP. Кроме того, зимозан - полисахарид из клеточной стенки Saccharomyces cerevisiae , который связывает TLR2, использовался для индукции экспериментального артрита у мышей. Было обнаружено, что зимозан-индуцированный артрит зависит от активации TLR2, поскольку заболевание было значительно ослаблено у мышей Tlr2 - /-. Кроме того, введение иммуностимулирующих последовательностей ДНК в суставы крыс способствовало развитию адъювантного артрита . Это говорит о том, что активация TLR9 может также ускорять врожденные иммунные реакции, вызывающие воспаление в суставах .
Shoenfeld и Agmon-Levin ввели термин «аутоиммунный/воспалительный синдром, индуцированный адъювантами» (ASIA) . Для этого синдрома характерны неспецифические и специфические проявления AD. Адъювант – это любое вещество, которое ускоряет, продлевает или усиливает антигенспецифический иммунный ответ. Он может стимулировать иммунную систему и усиливать реакцию на вакцину, не оказывая специфического антигенного действия. Желаемый эффект активации иммунной системы адъювантами может вызвать проявления аутоиммунитета. Основными веществами, связанными с ASIA, являются сквален, гидроксид алюминия, силикон, минеральное масло, гваякол и йод-гадитал. Адъюванты квасцов являются гуморальными иммунными потенциаторами в вакцинных препаратах. Это свойство было приписано активации инфламмасомы NLRP3, внутриклеточного мультибелкового комплекса, который опосредует расщепление каспазой-1 неактивного предшественника провоспалительного цитокина IL-1β, что приводит к высвобождению его зрелой формы. Опосредованное инфламмасомами расщепление про-ИЛ-1β in vitro зависит от сигналов, которые активируют как TLR, так и рецепторы, подобные домену олигомеризации нуклеотидов, такие как NLRP3 . Адъювантность соединений алюминия обусловлена их связью с мочевой кислотой. Квасцы, по-видимому, способствуют воспалительной реакции, которая приводит к высвобождению мочевой кислоты из некротических клеток. Мочевая кислота, в свою очередь, увеличивает адъювантный эффект квасцов с повышением уровня IL-4 ( 45 , 48 ). IL-4 управляет активацией главного комплекса гистосовместимости (MHC) моноцитарной клеточной поверхности (MHC) класса II, важнейшего компонента в развитии врожденного иммунитета. Другим сигналом опасности, который, как предполагается, усиливает адъювантный эффект квасцов, является ДНК клетки-хозяина, которая высвобождается из некротических клеток. У восприимчивых людей адъюванты на основе алюминия могут индуцировать AD, хотя это случается редко. AD, коррелирующие с вакцинацией на основе квасцов, охватывают такие состояния, как RА, сахарный диабет 1 типа (CD1), MS и системная красная волчанка. Было показано, что подкожная инъекция минерального масла способствует выработке аутоантител к хроматину/ДНК даже более эффективно, чем сквален или неполный адъювант Фрейнда. Это говорит о том, что разные типы аутоантител могут продуцироваться в ответ на разные углеводороды. Более того, экспериментальные модели показали, что адъювантные масла индуцируют Т-клеточно-зависимый полиартрит.
Силиконы представляют собой семейство синтетических полимеров, имеющих общую кремний-кислородную цепь с различными органическими боковыми группами. В прошлом сообщалось о связи между силиконом и иммуноопосредованными заболеваниями, и она является одним из краеугольных камней ASIA . Силикон входит в состав грудных имплантатов. Хотя нет четкой связи между силиконом и явным атопическим дерматитом , у пациентов с тяжелыми иммуноопосредованными реакциями на имплантированные силиконовые устройства было обнаружено повышенное содержание иммуноглобулинов (IgG) в окружающих тканях и более высокие уровни антисиликоновых антител по сравнению с бессимптомными пациентами. имплантированные пациенты. Было высказано предположение об адъювантном действии, связывающем грудные имплантаты с развитием аутоантител . Модель CIA мышей и модель мышиной волчанки MRL показали, что силикон был ответственен за повышенные уровни циркулирующего IL-2 в обеих моделях, а также за выработку аутоантител против ДНК в модели MRL. Кроме того, в модели CIA длительная (12 месяцев) силиконовая имплантация приводила к увеличению заболеваемости и тяжести артрита. Тем не менее, большинство этих сообщений указывают на то, что силиконовые имплантаты могут вызывать неспецифическую реакцию на инородное тело, иногда с аутоантителами.
Связанные с повреждением молекулярные паттерны или алармины, которые высвобождаются из мертвых или умирающих клеток, также могут стимулировать врожденные иммунные реакции, которые приводят к аутоиммунитету. Ультрафиолетовое (UF) излучение способствует некрозу клеток, которые индуцируют сигналы опасности или DAMP, тем самым активируя TLR4. Эта активация может быть ответственна за аутоиммунные реакции. Кроме того, TLR4 может связывать другие эндогенные лиганды, высвобождаемые из поврежденных клеток, включая некоторые компоненты внеклеточного матрикса, такие как олигосахариды гиалуроновой кислоты, дополнительный домен А фибронектина и фибриноген, которые способны стимулировать синтез хемокинов макрофагами. Кроме того, аномальная интернализация и транспорт фрагментов ДНК двойного штамма (ds) из некротических клеток в эндосомы могут вызывать аутоиммунные реакции после связывания с TLR3. Характерной чертой SLE является наличие ядерного детрита из-за нарушенного клиренса апоптотических клеток, которые становятся аутоантигенами, способными связываться с рецепторами В-клеток, индуцировать экспрессию TLR9 и активировать как TLR9, так и В-лимфоциты с последующей продукцией аутоантител. У пациентов с повышенным апоптозом, вызывающим высвобождение ДНК и РНК, могут обнаруживаться TLR9 и TLR7 соответственно.
Было обнаружено, что культуры синовиальных мембран человека от пациентов с RА экспрессируют TLR2 и TLR4 и высвобождают эндогенные лиганды TLR, которые могут способствовать деструктивному воспалению в суставах этих пациентов. Другим компонентом, играющим роль в этом заболевании, является гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин (hnRNP), РНК- и ДНК-связывающий комплекс, который является мишенью для большинства ядерных антиген-специфических В- и Т-клеток при системных RА, таких как ревматоидный артрит у человека и индуцированный пристаном артрит у крыс. Более того, hnRNP запускает опосредованную TLR7 и TLR9 активацию артритогенных ДК, которые активируют патогенные Т-клетки.
Активация В - клеток
Основная роль линии В-клеток заключается в образовании секретирующих антитела плазматических клеток и В-клеток памяти с повышенной способностью реагировать на специфический инициирующий антиген. В-клетки все чаще появляются как часть жестко регулируемого процесса иммунной активации с многочисленными тесными взаимодействиями с другими иммунокомпетентными клетками, которые были идентифицированы . В нормальных условиях покоя В-клетки следуют строго регулируемому жизненному циклу с большим количеством контрольных точек на разных стадиях. Дисфункции в этих контрольных точках толерантности прямо коррелировали с AD в мышиных моделях. В костном мозге В-клетки развиваются из стволовых клеток через ряд стадий предшественников. Во время них они перестраивают свои вариабельные гены Ig, чтобы создать широкий спектр уникальных антигенсвязывающих специфичностей. В-клетки имеют решающее значение для развития AD, включая SLE , RА , CD1 и MS , среди прочих.
Уникальной проблемой для поддержания самотолерантности в компартменте В-клеток является диверсификация BCR внутри В-клеток, которые участвуют в Т-зависимых иммунных реакциях и в конечном итоге вступают в реакцию зародышевого центра (GC). Соматическая гипермутация (SHM) генов вариабельной области IgG В-клеток GC приводит к случайному образованию клонов с повышенной аффинностью к чужеродному антигену, причем эти клетки специфически сохраняются и впоследствии дифференцируются в высокоаффинные плазматические клетки и В-клетки памяти, которые обеспечивают длительный иммунитет. Однако случайный характер процесса SHM неизбежно приводит к образованию аутореактивных В-клеток в GC, которые, если их каким-либо образом не инактивировать, могут инициировать выработку аутоантител. Тот факт, что большинство патогенных аутоантител демонстрируют признаки SHM и селекции, убедительно свидетельствует о том, что неспособность обеспечить аутотолерантность к GC может способствовать возникновению многих аутоиммунных заболеваний. Тем не менее, самореактивные В-клетки GC обычно контролируются, и лишь в редких случаях им позволяют дифференцироваться в плазматические клетки, продуцирующие аутоантитела. В-клетки способствуют аутоиммунитету, не только секретируя аутоантитела, но также представляя аутоантигены Т-клеткам и секретируя провоспалительные цитокины. Следовательно, воздействие на В-клетки стало одним из наиболее эффективных методов лечения AD.
Учитывая биологию В-лимфоцитов, ожидается, что некоторые агенты окружающей среды со следующими эффектами могут усиливать аутоиммунитет, опосредованный В-клетками: транскрипция молекул, способствующих выживанию, таких как фактор активации В-клеток (BAFF) и расслабленный негативный отбор против аутореактивных лимфоцитов; (b) агенты, которые могут индуцировать секрецию патогенных антител, такие как те, которые способствуют некрозу или апоптозу, что может привести к ненадлежащему представлению ядерных компонентов лимфоцитам; и (c) агенты, которые индуцируют секрецию провоспалительных цитокинов в качестве эндокринных разрушителей.
Половые гормоны, такие как эстроген и пролактин, могут по-разному активировать аутореактивные популяции В-клеток из разных субпопуляций, например, В2-клетки, которые ответственны за большую часть продукции высокоаффинных патогенных антител и аутореактивных В-клеток маргинальной зоны. Поэтому была предложена возможная связь между опосредованными В-клетками и эндокринными разрушителями (например, эстрогенами окружающей среды). Гибридные животные dnMEK + CD2rtTA + (C57BL/6 × SJL)F1 обнаруживают нарушенную киназу, регулируемую внеклеточным сигналом (ERK), что приводит к увеличению количества антител IgG против двухцепочечной ДНК у самок двойных трансгенных мышей. Более того, самцы мышей не вырабатывали антитела против двухцепочечной ДНК, даже когда присутствовали оба трансгена. Следовательно, неспособность мужчин вырабатывать патогенные антитела должна быть результатом половых гормонов или других гендерных различий . Считается, что половые гормоны ответственны за преобладание женского пола, наблюдаемое при SLE. Роль эстрогена, влияющего как на гуморальный, так и на клеточный иммунитет, широко изучалась, особенно на модели спонтанной SLE у мышей NZB/W F1. Образование аутоантител ускоряется при лечении женщин эстрадиолом, в то время как тамоксифен - блокатор эстрогена, замедляет прогрессирование заболевания. CD40LG - ген Х-хромосомы, кодирует костимулирующую молекулу В-клеток, временно экспрессирующуюся на поверхности активированных Т-клеток и сверхэкспрессирующуюся на Т-клетках женщин, но не мужчин с SLE. Однако взаимодействие лигандов CD40–CD40 имеет решающее значение для развития Т-зависимых иммунных ответов. Было показано, что у мышей CD40L играет важную роль в продвижении патогенных аутоантител IgG и заболевании почек. Было обнаружено, что нарушение ERK приводит к гиперэкспрессии белка CD40L на CD4 + .Т-клетки у самок, но не у самцов мышей, а уровень белка CD40L был в два раза выше у самок по сравнению с самцами . Эстрадиол играет центральную роль в модулировании презентации антигена, усилении В-клеточного ответа за счет увеличения выживаемости аутореактивных В-клеток и продукции провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6 и FNO-α. Пациенты с RА имеют более высокий уровень эстрадиола по сравнению со здоровым контролем. У животных с CIA наблюдается снижение активности заболевания во время беременности, а лечение эстрогенами у небеременных мышей с CIA приводит к увеличению антител IgG1, что может объяснить ремиссию во время беременности. Было показано, что у мышей эстроген ингибирует аутореактивный апоптоз В-клеток, тем самым увеличивая их выживаемость и внося свой вклад в тяжесть заболевания, главным образом за счет вовлечения альфа-рецептора эстрогена .
Еще одним фактором окружающей среды, связанным с повышенным риском аутоиммунитета, является 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксин (TCDD). Его воздействие на иммунную систему в первую очередь опосредуется через рецептор ароматических углеводородов (AhR). TCDD выделяется при сжигании отходов, отбеливании бумаги хлором, плавке меди и сжигании древесины. Тем не менее, в настоящее время основным источником TCDD является курение сигарет. Во время внутриутробного развития у мышей, подвергшихся воздействию TCDD, наблюдался явно усиленный аутоиммунный профиль, включая увеличение селезеночных CD5 + и фолликулярных В-клеток, увеличение продукции аутоантител и усиление аутоиммунных поражений почек . Аналогичные исследования были проведены по влиянию ртути и серебра на аутоиммунитет у беспородных мышей, показав, что оба вещества способны индуцировать активацию В-клеток и выработку антинуклеолярных аутоантител . Эти результаты также подтверждаются исследованиями на людях, показывающими, что 40% населения, хронически подвергающегося воздействию относительно высоких уровней ртути (сообщество золотодобытчиков), демонстрируют относительно высокие уровни антинуклеолярных аутоантител в их сыворотке .
Хроническая инфекция В-лимфотропным вирусом может стимулировать активацию, пролиферацию и клональную экспансию В-клеток, что приводит к отбору большего количества аутореактивных В-клеток . Хотя механизмы, с помощью которых эти инфекционные агенты могут вызывать аутоиммунитет, до конца не изучены, недавние исследования показали ускоренное иммунное старение из-за хронического воздействия латентных вирусов. Латентная цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция в контексте хронического аутоиммунного ответа индуцирует недавно описанный «фенотип хронической инфекции» в CD8 + Т-клетках, который сохраняет противоинфекционные эффекторные свойства, проявляя при этом аутореактивный цитолитический потенциал.
Нарушения Т - клеток
Т-лимфоциты в основном ответственны за поддержание аутотолерантности, но, кроме того, они активно участвуют в механизмах повреждения клеток и тканей при аутоиммунно-опосредованных заболеваниях. Th17 представляют собой подгруппу Т-хелперных клеток, которые участвуют в аутоиммунных состояниях . Дифференцировка Th17 регулируется различными цитокинами и тесно связана с развитием Treg. Дифференцировка Th17 индуцируется TGF-β и IL-6 у мышей и IL-1β и IL-6 у людей . AhR, активированный его лигандом, регулирует развитие клеток Treg и Th17 . Более того, AhR необходим для развития Th17 за счет вмешательства в активацию STAT1 . TCDD является наиболее известным лигандом для AhR.
Курильщики имеют более высокий риск аутоантител-позитивного RА и более тяжелого течения заболевания . Механизмы, с помощью которых курение влияет на развитие и течение RА, до конца не изучены, но взаимодействие TCDD с AhR и последующее нарушение функции Th17 и Treg, безусловно, может быть одним из них. Кроме того, никотин, основной компонент сигаретного дыма, стимулирует α7-никотин-ацетилхолиновые рецепторы, обладающие иммуномодулирующим действием. Эти рецепторы экспрессируются на нескольких иммунных клетках, включая моноциты, макрофаги, Т- и В-лимфоциты, DC и фибробласты, обнаруженные в воспаленной синовиальной ткани больных RА.
При артрите, индуцированном адъювантом у крыс (АА), модели ревматоидного артрита человека, крысы с артритом, предварительно обработанные никотином, демонстрировали повышенную регуляцию IFN-γ, а также IL-17. Кроме того, DC крыс с артритом, обработанных никотином, показали измененные уровни IL-6, IL-12p35 и IL-23, которые имеют решающее значение для дифференцировки клеток Th1 (IL-12p35) и Th17 (IL-6 и IL-23).
Более того, уровень ИЛ-27 был значительно ниже у крыс с более тяжелым течением АА. Хотя роль IL-27 в развитии атопического дерматита не совсем ясна, сообщалось о более низком уровне IL-27 с усилением тяжести АА при предварительном лечении никотином, что приписывает регуляторную роль этому цитокину при АА . Курение сигарет влияет на клеточно-опосредованный и гуморальный иммунный ответ, индуцируя высвобождение TNF-α, рецепторов TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Однако курение также было связано со снижением продукции IL-6 через TLR2 и 9, снижением продукции IL-10 за счет активации TLR2 и снижением продукции IL-1β, IL-2, TNF-α и IFN-γ мононуклеарными клетками. Высвобождение внутриклеточных антигенов через тканевую гипоксию или токсин-опосредованный клеточный некроз может вызвать иммунную реакцию у восприимчивых людей. Курение также может усиливать аутореактивность В-клеток и стимулировать пролиферацию периферических Т-лимфоцитов.
В дополнение к влиянию IL-27 на крыс с АА, подвергшихся воздействию никотина, другие исследования свидетельствуют о причастности этого цитокина к АЗ. Toxoplasma gondii вызывает локальную экспрессию IL-27, ослабляя Th17-иммунитет и вызывая хроническое воспаление ЦНС . Эксперименты in vitro показали, что IL-27 подавляет дифференцировку клеток Th17, запускаемую IL-6, TGF-β и STAT1-зависимым путем. Хотя эта работа ясно показывает прямое влияние IL-27 на подмножество Th17 in vitro , IL-27 может также контролировать подмножество Th17 косвенными механизмами in vivo .. Действительно, IL-27 в сочетании с TGF-β способствует образованию супрессивных Т-клеток, которые продуцируют IL-10. Могут ли эти IL-10-секретирующие Т-клетки напрямую контролировать субпопуляцию Th17, пока формально не доказано, но эти наблюдения указывают на другой возможный уровень регуляции активности IL-27 на субпопуляции Th17 . Учитывая, что усиленный иммунный ответ также наблюдается у мышей с дефицитом рецептора IL-27, инфицированных Leishmania donovani , Trypanosoma cruzi или после заражения гельминтами, эти исследования обеспечивают потенциальный механизм контроля над Th17-зависимыми AD паразитарными инфекциями.
6-Формилиндоло(3.2-b)карбазол (FICZ), фотопродукт триптофана, также является высокоаффинным лигандом AhR. Два разных высокоаффинных лиганда для активации AhR, TCDD и FICZ, могут играть разные роли в дифференцировке Th-клеток и патогенезе ЭАЭ. С одной стороны, FICZ, высокоаффинный «натуральный» лиганд AhR, по-видимому, увеличивает только популяцию Th17 и, следовательно, ухудшает тяжесть EAE . С другой стороны, как это ни парадоксально, TCDD увеличивает только популяцию Treg и предотвращает EAE . Таким образом, в зависимости от лиганда AhR способен регулировать дифференцировку как Treg, так и Th17 клеток и либо защищать, либо ухудшать AD. Исследование в NFS/ sldмыши, модель синдрома Шегрена (СС), показали, что неонатальное воздействие TCDD вызывает нарушение селекции тимуса. Это увеличивает продукцию цитокинов Th1, таких как IL-2 и IFN-γ, CD4 + T-клетками селезенки и аутоантител, имеющих отношение к СС, в сыворотке этих мышей . Хотя это и не продемонстрировано напрямую, изменения в микроокружении тимуса у этих животных, подвергшихся воздействию TCDD, могут поставить под угрозу развитие Treg, способствуя выработке аутоантител
Микробиота
Любое изменение микробиоты может вызвать дисбактериоз и патологическое событие. В настоящее время использование антибиотиков, таких как ампициллин, гентамицин и ванкомицин, может повлиять на баланс в пользу бактерий, стимулирующих ответ Th17. В то же время потребление пищи, богатой сахаром и жирами, способствует увеличению популяции Firmicutes и сокращению Bacteroidetes . Наконец, влияние микробиоты на иммунный баланс не зависит исключительно от присутствия микроорганизмов, но также зависит от молекул, которые продуцируются микробами и могут стимулировать специфические пути, связанные с иммунной толерантностью. Примером является противовоспалительный эффект короткоцепочечных жирных кислот, например, ацетата, пропионата и бутирата. Эти жирные кислоты могут связываться с рецептором, связанным с G-белком (GPR43 и GPR120), который экспрессируется в большинстве клеток врожденной иммунной системы и, таким образом, оказывает противовоспалительное действие . Противовоспалительные явления индуцируют поддержание эпителиального барьера, регулируют апоптоз, уменьшают окислительные повреждения ДНК и регулируют продукцию цитокинов, фагоцитоз и рекрутирование нейтрофилов. В то же время пептидогликан и полисахарид А учат иммунную систему распознавать потенциально патогенные бактерии, а также способствуют правильному развитию сбалансированного Т-клеточного ответа в кишечнике. Этот сбалансированный ответ способствует межклеточному взаимодействию путем модификации экспрессии белка в иммунных клетках
Различные исследования показали, что микробиота представляет собой меняющуюся экосистему, которая имеет множество факторов в модели . Большинство этих исследований пытаются определить, что это за микроорганизмы и как они меняются с течением времени. Однако изучение этих микроорганизмов представляет собой сложную методологическую задачу, поскольку их идентификация проводилась культуральным путем, а большинство из них невозможно вырастить в лабораторных условиях. Поэтому большинство из них сейчас изучают с помощью высокопроизводительного анализа ДНК. Действительно, анализ всей ДНК позволяет изучить все организмы, присутствующие в образце.
Благодаря текущим метагеномным результатам (т. е. изучению геномов в конкретной среде) , анализ микробиоты продвигается вперед, и были определены новые OMICS. Однако реальное участие в системах-хозяевах не зависит исключительно от наличия определенного микробиома. Например, метагеномика будет просто представлением того, чем являются эти микроорганизмы. Более того, молекулы, продуцируемые микроорганизмами, могут взаимодействовать с хозяином на разных уровнях, что приводит к различным результатам. Как следствие, важно изучать экспрессию генов (метатранскриптомика), белков (метапротеомика) и метаболитов (мететаболомика) из микробиома. Эти анализы, включая возможные взаимодействия внутри системы-хозяина и при определенных условиях, могут установить реальные механизмы, с помощью которых определенные микроорганизмы (присутствующие в конкретном микробиоме) могут влиять на систему-хозяин и, таким образом, приводить к комплексной модуляции заболевания
Существуют разные стратегии анализа данных. В настоящее время секвенирование гена 16S рРНК позволило описать таксономическое разнообразие прокариот. Этот ген был использован для этого типа анализа по трем основным причинам. Прежде всего, он присутствует у каждого члена популяции из-за его важной роли в трансляции белков у всех прокариот. Во-вторых, 16S рРНК всегда и только различается у людей с разными геномами. В-третьих, он считается эволюционным маркером между видами, потому что его функция чрезвычайно важна, поэтому любое изменение в его последовательности может быть потенциально летальным. Следовательно, анализ последовательности 16S рРНК подводит нас к построению операционных таксономических единиц (OTU) на основе процента сходства между последовательностями. Затем, сравнение между несколькими базами данных приводит к идентификации видов в образце. Наконец, популяция становится коллекцией последовательностей 16S рРНК, где количество уникальных последовательностей представляет количество микроорганизмов.
Более того, высокопроизводительные технологии секвенирования ДНК в последнее время стали очень полезными для метагеномного анализа (например, пиросеквенирования). Таким образом, разные стратегии для разных типов сборки генома и аннотации в образце используются для обеспечения точного описания. Кроме того, потенциальные белки, закодированные в каждом геноме, могут быть проанализированы на основе последовательности ДНК. В результате можно назначить роль или функцию для конкретного микроорганизма в микробиоме, основываясь только на возможностях их генома.
Были описаны отношения между инфекцией и AD и ее основные механизмы (например, взаимодействие хозяин-гость). Тем не менее, большинство взаимодействий и механизмов, влияющих на эту взаимосвязь, до сих пор неизвестны. Микроорганизмы могут изменять и нарушать регуляцию транскрипции, трансляции и метаболических процессов человека. Это означает, что воздействие, оказываемое на хозяина микроорганизмом, обусловлено не присутствием самого микроорганизма, а метаболическим и генетическим полиморфизмом микроорганизма. В частности, внутриклеточные патогены могут оказывать прямое влияние на регуляцию генов и экспрессию белков внутри клеток-хозяев .
За последние несколько лет в большинстве крупных когортных исследований оценивались генетические факторы, которые могут предрасполагать к AD. Кроме того, были также проведены экспрессия и протеомный анализ, и большинство из них пытались найти способ установить генетические факторы-предикторы заболеваний. Однако в этих исследованиях не учитываются ДНК, РНК и белки микроорганизмов, которые можно было бы считать потенциальной «контаминацией» и которые следует считать источником информации, которая помогла бы завершить общую картину молекулярных взаимодействий между инфекцией и AD. и сделать это понятным.
И последнее, но не менее важное: семейные аутоиммунитеты и полиаутоиммунитеты должны быть включены в изучение инфекций и атопического дерматита. AD могут быть связаны с определенной семейной группой, подверженной воздействию определенной среды. В этой среде члены семьи будут контактировать с одними и теми же микроорганизмами, и у них будет развиваться одна и та же микробиота. В качестве нового общего механизма для AD микробиота может «наследоваться» от родителя к ребенку, а также может быть разделена между братьями и сестрами.
Образ жизни и аутоиммунитет
Курение сигарет широко связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями, легочными заболеваниями, раком и увеличением общей смертности. Связь с атопическим дерматитом также была тщательно изучена и подтверждена на основе прямого повреждения тканей и воспалительной реакции на табак. Для RА четкая причинно-следственная связь между табаком и риском RА была установлена в 1987 г., несмотря на то, что предыдущие исследования уже признали его связь с сопутствующими заболеваниями RА . С тех пор многие исследования случай-контроль и когортные исследования оценили и подтвердили эту взаимосвязь.
Связь между потреблением кофе и атопическим дерматитом также оценивалась при латентном аутоиммунном диабете у взрослых без статистически значимой связи. Тем не менее, другие исследования продемонстрировали противоположную связь между потреблением кофе матерями и развитием продвинутого аутоиммунитета β-клеток у потомства.
Социальная среда
Социальная среда включает в себя социальные, политические, экономические и культурные нормы и ценности, которые приводят к неравному распределению ресурсов, что может негативно сказаться на здоровье. Многие исследования оценивали связь между SES и хроническими заболеваниями, показывая более высокую заболеваемость и смертность у людей с более низким социально-экономическим положением . Социально - экономическая среда (SES) способствует наблюдаемой разнице в распространенности иммунологических нарушений в зависимости от времени и географического распределениясунок 8).. Поскольку после промышленной революции были приняты более эффективные меры общественного здравоохранения, произошло значительное снижение инфекционных заболеваний с одновременным увеличением АD. Это было занесено в каталог как гигиеническая гипотеза . Согласно этой теории, социальные и экологические воздействия оказывают прямое влияние на иммунную толерантность и ответ, подтверждая связь между SES и развитием AD.
Различные исследования сообщают о снижении риска при RА по мере повышения уровня образования и дохода. Кроме того, была обнаружена корреляция между 11-летним образованием и менее с двукратным увеличением неблагоприятного прогноза . Например, чем ниже образовательный уровень пациента, тем выше вероятность смертности и ниже его функциональная способность . С точки зрения самооценки, качество здоровья обычно низкое у пожилых пациентов с RА, женщин, менее образованных, страдающих ожирением, безработных и менее обеспеченных, чем в других группах . Многие больные RА, как правило, не могут работать из-за низкой функциональной способности. Таким образом, они становятся зависимыми от государства в вопросах медицинского обслуживания и социальной поддержки.
Добавить комментарий