Причины ОКР

         Глутамат - это нейротрансмиттер, химически принадлежащий к группе AMINE  (амино ) нейротрансмиттеров. Это главный возбуждающий нейротрансмиттер в коре головного мозга человека. Глутамат присутствует как внутриклеточно, так и внеклеточно, причем каждый служит различным целям в отношении метаболических функций и передачи сигнала. Глутамат в мозге в основном синтезируется пировиноградной кислотой и альфа-кетоглутаратом, который получает аминогруппу, "пожертвованную" аминокислотами «лейцин, изолейцин, валин, глютамин и аспартат». Метаболические исследования показали, что вся глюкоза, поступающая в мозг, практически превращается в глутамат. Высвобождение и обратный захват глутамата строго регулируются белками VGlut и EAAT. Было обнаружено, что глутаматергические нейроны широко распространены по различным областям головного мозга, включая базальные ганглии, мозжечок, цепи ( цепочки нейронов ) ствола мозга и различные внутрикортикальные и кортикально-подкорковые связи. 

        Глутаматные рецепторы делятся на две категории - метаботропные и ионотропные. Метаботропные рецепторы состоят из mGLU1-8. Основные ионотропные рецепторы включают N-метил-D-аспартат (NMDA), α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовую кислоту и каинатные рецепторы. В то время как ионотропные рецепторы ответственны за непосредственные эффекты, метаботропные рецепторы ответственны за более длительные эффекты, включая изменения на клеточном и ядерном уровне. 

        Существует сложная взаимосвязь между глутаматергической нейротрансмиссией и другими сигналами нейротрансмиттеров. Нарушения передачи сигналов глутамата были вовлечены в патогенез  различных психических расстройств, включая шизофрению, аффективные расстройства и обсессивно -компульсивное расстройство (ОКР). Специфические полиморфизмы в субъединицах NMDA-рецепторов (NR1 и NR2a и 2b) и белках-переносчиках глутамата, член 1 семейства носителей 1 (SLC1A1 / EAAC1andEAAT3), вовлечены в риск возникновения ОКР. Члены семейства SLC1A1 функционируют в качестве переносчиков внеклеточного глутамата в постсинаптической области, где они останавливают действие глутамата и помогают в нейропротекции. Показано, что мутации в генах, кодирующих SLC1A1, связаны с ОКР у мужчин.  

        NMDA-рецепторы состоят из одной обязательной (NR1) и двух дополнительных (NR2, NR3) субъединиц. Мутации в генах, кодирующих субъединицу NR2, были связаны с риском ОКР и наличием некоторых специфических симптомов (навязчивые идеи загрязнения и мытья рук). 

         Дисфункция кортико-стриато-таламо-кортикальных (CSTC) цепей является хорошо известной  аномалией, лежащей в основе ОКР. В генетических, нейрохимических и нейровизуальных исследованиях появляются доказательства того, что нарушения передачи глутамата в CSTC могут способствовать патогенезу ОКР. 

Кортико-стриато-таламо-кортикальный контур и глутаматергическая система.

          Прямые и непрямые пути, действующие посредством глутамата и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), существуют в контуре CSTC. Они работают в равновесии в нормальных / физиологических условиях (модель Бакстера) Глутаматергическая передача сигналов действует между ключевыми областями CSTC, а именно орбитофронтальной корой (OFC), передней поясной извилиной корой (ACC) и стриатальными структурами. 

            Через прямой путь возбуждающие сигналы, исходящие от OFC и ACC, усиливают ингибирующую передачу сигналов GABAergic на нижестоящие ингибирующие ядра, такие как globus pallidus interna (GPi) и черная субстанция (SNr). Впоследствии, происходит снижение передачи сигнала от этих ядер, что приводит к увеличению выхода таламуса в кору. Косвенный путь служит модулятором глутаматергической передачи по прямому пути. Через стриатум он ингибирует GPe (Globus pallidus Externa), что приводит к стимуляции STN, GPi и SNr, а это в свою очередь  приводит к ингибированию таламуса. Параллельные и частично непересекающиеся схемы CSTC в ОКР могут иметь дифференциальный нарушения этих путей. 

Генетические исследования 

            Дисфункция в передаче сигналов постсинаптического глутамата представляет собой наиболее вероятный механизм-кандидат на молекулярном уровне для объяснения изменений макроуровня, наблюдаемых при передаче глутамата CSTC. NMDA (DLGAP3, slitrk ), связаны с поведением, подобным поведению больных с ОКР.  В генетических исследованиях человека гены, кодирующие постсинаптические белки транспорта глутамата (EAAC1, EAAT3), субъединицы рецептора NMDA (GRIN2B), субъединицы рецептора каината (GRIK2 / 3) и члены единиц постсинаптической плотности (DLGAP1), были связаны с ОКР. и его вариантами. Некоторые исследования также обнаружили ассоциацию мутаций гена SLC1A1 с ОКР у мужчин, о подобной связи сообщалось в мутациях, затрагивающих GRIN2B. Несмотря на то, что результаты исследований SNP варьировались, существует мало последовательных исследований репликации. Кроме того, результаты исследований Совместной генетической ассоциации ОКР и исследований GWAS Международного генетического фонда по генетическим совместным исследованиям с большими размерами выборки не позволили выявить какие-либо изменения на уровне значимости всего  генома. 

Исследования нейровизуализации 

           Доказательства глутаматергической дисфункции при ОКР в основном получены из спектроскопических исследований протонного магнитного резонанса (H-MRS). Исследования пока дают смешанные результаты. В некоторых исследованиях были обнаружены данные о повышенных уровнях глутамата в хвостатом ядре как у взрослых пациентов, получавших лекарственные препараты, так и у пациентов без фармакотерапии. С другой стороны, исследование Gnanavelи  et.al. сообщили о повышении уровня GL x в АCC ( прилежащем ядре).

 Лечение

              Усиление ( увеличение ) эффекта основной терапии  является методом , предназначенным для улучшения ответа на лечение. Это достигается путем введения лекарственного средства (препаратов) с другим механизмом действия наряду с основным лекарственным средством для повышения его эффективности. Увеличение в качестве стратегии лечения обычно используется для лечения различных психических заболеваний, так как множество нейротрансмиттеров вовлечено в патогенез этих заболеваний.

               Мемантин действует как неконкурентный антагонист рецепторов NMDA, который преимущественно нацелен на экстрасинаптические рецепторы NMDA, блокируя поры ионных каналов и уменьшая приток кальция. Исследования показывают, что он может снижать активность прямого пути CSTC, модулировать связность между ACC, OFC и аберрантную активность между миндалинами и гиппокампом, которые вовлечены в патогенез ОКР.  В одном слепом исследовании Stewart et al. было показано, что мемантин эффективен в качестве усиливающего агента. 

               N-ацетилцистеин (NAC) - препарат, обычно используемый для лечения отравления парацетамолом (ацетаминофеном). Кроме того, он используется в качестве муколитика при лечении заболеваний дыхательных путей. Недавно были исследованы возможности применения этой относительно безопасной молекулы при различных психических расстройствах , включая ОКР. Считается, что благодаря своим антиоксидантным свойствам он оказывает влияние на психические расстройства, в которых окислительный стресс играет важную роль.