Шизофрения
Гексокиназа и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа являются ключевыми ферментами при обработке глюкозы. Изменение этих белков вместе с гликолитическими ферментами, которые ранее упоминались как измененные при шизофрении, согласуется с тем, что нарушенный гликолиз является важным атрибутом шизофрении.
МК-801
Подход к фармакологически модели шизофрении в клеточной культуре заключается в лечении клеток МК-801, который действует на глутаматергическую систему. Обработка культивируемых нейронов, олигодендроцитов и астроцитов МК-801 способствовала значительному изменению уровня ферментов, связанных с гликолизом в трех типах клеток.
Депрессия
Некоторые факторы, связанные с метаболическим синдромом, включая ожирение, диабет и гипергликемию, связаны и с наличием депрессии; а также в литературе имеются сообщения об инсулинорезистентности у пациентов с большим депрессивным расстройством. Измерения ПЭТ у пациентов с большой депрессией выявили снижение как кровотока, так и метаболизма глюкозы в хвостатом ядре, передней поясной извилине и префронтальной коре во время тестов, которые проводились как в состоянии покоя, так и в стрессовых ситуациях. Однако, анализ орбитальной коры, медиального таламуса и миндалины показал усиление кровотока и метаболизма глюкозы.
Другое исследование использовало введение стабильного изотопа ( 13C) и магнитно-резонансной спектроскопией (MRS) проводилось для оценки процессов, связанных с нейротрансмиссией и метаболизмом у пациентов с большим депрессивным расстройством ( MDD) . Можно было наблюдать, что глутаматергические нейроны демонстрировали замедленные скорости цикла TCA по сравнению с контролем, что подразумевало, что глутаматергическая система и метаболизм митохондриальной энергии могут играть важную роль в патологии этого расстройства. В соответствии с этими данными, у пациентов с MDD было зарегистрировано значительное ухудшение продукции митохондриальной АТФ и более низкие уровни активности митохондриальных ферментов по сравнению с контрольной группой. Кроме того, большое число пациентов , страдающих большим депрессивным расстройством , обнаруживало делеции в митохондриальной ДНК (мтДНК), что указывает на наличие митохондриальной дисфункции.
Биполярное аффективное расстройство
Пациенты с биполярным аффективным расстройством имеют более высокую частоту метаболического синдрома по сравнению с населением в целом. Было отмечено, что частота метаболического синдрома варьировала от 17 до 67% у пациентов с биполярным аффективным расстройством. Этот синдром является фактором высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа. Исследования показали, что больные биполярным аффективным расстройством более подвержены гипергликемии, сахарному диабету 2 типа и резистентности к инсулину, чем население в целом.
Наблюдение за церебральным кровотоком у людей, имеющих симптомы мании, показало, что по сравнению со здоровым контролем наблюдалось снижение кровотока в различных областях мозга, таких как правая вентральная область лобной доли. Интересно, что в другом исследовании было подтверждено, что у пациентов с маниакальным синдромом был более высокий мозговой кровоток в передней части передней поясной извилины, коры левого заднего мозга. Оценка маркеров, обычно связанных с метаболическими дисфункциями, выявила более низкие сывороточные уровни глюкагона, глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), грелина и более высокие уровни глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) у пациентов с биполярным аффективным расстройством. Известно, что глюкагон действует на систему реагирования , отвечающую на психологический стресс. Рецепторы GLP-1 и GIP экспрессируются в областях мозга, преимущественно участвующих в настроении и когнитивной функции. Следовательно, эти маркеры могут иметь решающее значение для оценки связи между биполярным аффективным расстройством и метаболическими нарушениями, поскольку они играют важную роль в механизмах синаптической пластичности мозга и нейропротекции, которые, как было установлено в исследованиях нейровизуализации, изменены у пациентов с биполярным аффективным расстройством.
Анализ серого вещества у пациентов с биполярным расстройством ( без лекарств) выявил повышение уровня лактата и снижение внутриклеточного рН в префронтальной коре. Эти характеристики предполагают, что клетки полагаются в основном на гликолиз, а не на OXPHOS для получения энергии, что, в свою очередь, может указывать на то, что функциональность митохондрий затрудняется при биполярном расстройстве. Нарушения в структуре митохондрий и мутации и полиморфизмы в митохондриальной ДНК (мтДНК) были зарегистрированы у пациентов с этим психическим расстройством , что может нарушить целостность и функциональность митохондрий, эффективность ОКСФОС, Са 2+буферизация и нейтрализация активных форм кислорода при биполярном аффективном расстройстве.
Протеомика и нейропсихиатрия
Цель протеомики - получить общее представление о белках, присутствующих в данной клетке или ткани в определенный момент и состоянии; только этот "моментальный снимок" здесь и возможен, потому что протеом является динамическим образованием , при этом различные белки постоянно разлагаются и продуцируются в ответ на различные внутренние и внешние раздражители. Протеом представляет генетическую информацию, которая была транскрибирована и транслирована после любых модификаций на эпигенетическом, мРНК и посттрансляционном уровнях. Предполагают, что протеомика способна предоставить более точную информацию о патогенезе нейропсихиатрического расстройства , чем другие подходы, такие как геномика и транскриптомика, поскольку она представляет информацию о том , какие белки присутствуют в любой важный момент в ходе болезни. Поэтому методы протеомики, основанные на масс-спектрометрии , широко использовались в нескольких исследованиях, поскольку они способны идентифицировать, а также количественно определять многочисленные связанные с заболеванием изменения белка в том или ином образце ткани.
Протеомные методы, применяемые для изучения психоневрологических расстройств, начались с разработки двумерного гель-электрофореза (2DE) . К концу 1990-х годов был разработан дифференциальный двумерный электрофорез (2D-DIGE). Основным ограничением методов 2DE и 2D-DIGE является разделение белков с более экстремальными характеристиками, в том числе с гидрофобными, слишком большими или слишком маленькими или чрезвычайно основными или кислотными. Несмотря на ограничения, эти методы представляют собой высококачественный нисходящий метод полного разрешения протеома, разрешения изоформ белка и посттрансляционных модификаций. В 1999 году была описана методика идентификации белка с использованием сначала жидкостной хроматографии, а затем тандемной масс-спектрометрии (МS / МS) для разделения и фрагментации пептидов. Отсюда и появился термин «протеомика дробовика». Учитывая недавние разработки, протеомные исследования состоят из анализа расщепленного протеома, который проходит хроматографическое разделение, одного или нескольких измерений, с последующим анализом MS / MS. Благодаря методам, разработанным с использованием масс-спектрометрических подходов для количественной протеомики, в настоящее время возможно контролировать глобальную экспрессию белка и получать важные количественные данные .
Исследования , проведенные на больных , страдающих шизофренией , выявили 92 дифференциально экспрессированных белка, связанных с энергетическим обменом, в то время как 95 белков были обнаружены при биполярном аффективном расстройстве ( BPD) и 41 белок при большом депрессивном расстройстве (MDD).
Пять белков перекрывающихся по - разному экспрессируется во всех трех расстройств : альдолазы С, цитрат - синтазы, малат - дегидрогеназы, цитохром bc1 корового белка 1, и АТФ - синтазы бета - субъединицы ( . (FigАльдолаза С является ключевым ферментом в гликолизе, ответственным за превращение фруктозо-1,6-бисфосфата в глицеральдегид-3-фосфат и дигидроксиацетонфосфат). Цитратсинтаза является ключевым ферментом цикла ТСА и катализирует реакцию, в которой цитрат образуется в результате конденсации ацетатного остатка из ацетил-КоА с оксалоацетатом. Малатдегидрогеназа является еще одним ферментом цикла ТСА и катализирует NAD +/ NADH-зависимая взаимопревращения субстратов малата и оксалоацетата. Центральный белок 1 цитохрома bc1 находится внутри митохондриального матрикса, а полный комплекс цитохрома bc1 является ключевым компонентом дыхательной цепи транспорта электронов, встроенной во внутреннюю мембрану митохондрий.Бета-субъединица АТФ-синтазы - это та часть, которая отвечает за превращение АДФ в АТФ, что происходит из-за градиента протонов через мембрану, образованную реакциями OXPHOS.
Фосфорилирование
Другим важным и информативным подходом в протеомике является анализ посттрансляционных модификаций, таких как фосфорилирование. В то время как некоторые белки являются фосфорилированными, большинство из них проявляют временное фосфорилирование, в зависимости от состояния клеток в данный момент времени. Белки измененные при MDD преимущественно связаны с процессом окислительного фосфорилирования . В самом деле, большинство белков являются субъединицы цитохром с, АТФ синтаза, или NADH-дегидрогеназа. Модель депрессии показала, что комплексы из цепи переноса электронов ингибировались в мозжечке и коре, когда животные находились в условиях хронического легкого стресса, в то время как у человека после смерти. исследование уровней мРНК и белка выявило снижение экспрессии трех субъединиц NADH-дегидрогеназы в мозжечке депрессивных пациентов. Следовательно, плохое функционирование окислительного фосфорилирования из-за снижения активности цепей переноса электронов способствует биохимическому дисбалансу в процессах, приводящих к образованию АТФ.
Митохондриальная дисфункция
Митохондриальная дисфункция связана с депрессией и может объясняться недостатками как концентрации, так и активности белков, необходимых для правильного функционирования цепи переноса электронов. Согласно клиническим исследованиям, взрослые, а также дети, у которых диагностировано первичное заболевание OXPHOS, чаще страдают от тяжелой депрессии. Кроме того, у пациентов с большим депрессивным расстройством наблюдалось значительное снижение показателей продукции митохондриальной АТФ и соотношений митохондриальных ферментов.
Антидепрессанты, такие как циталопрам и венлафаксин, способствуют изменениям NADH-дегидрогеназы и цитохром с-оксидазы, что указывает на то, что эти комплексы с транспортной цепью электронов являются желательными лекарственными мишенями и потенциальными маркерами для MDD.
mTOR
Протеомный анализ мозолистого тела, самой большой структуры белого вещества в мозге человека, богатой глиальными клетками, показал, что некоторые белки были дифференцированно фосфорилированы. Среди них была мишень рапамицина (mTOR) млекопитающих, киназы, которая является компонентом пути mTORC1 и играет роль в регуляции синтеза белка, главным образом путем прямого и непрямого фосфорилирования, а также является важным регулятором внутриклеточных коммуникативных процессов в глиальных клетках. AMP-активированная протеинкиназа (AMPK) является клеточным сенсором энергии и сигнальным преобразователем, который регулируется широким спектром метаболических стрессов, и AMPK напрямую фосфорилирует множественные компоненты в пути mTORC1. Взаимосвязь между сигнальными путями mTOR и AMPK делает mTOR чувствительным даже к самому низкому истощению АТФ. Следовательно, наблюдение за изменениями профиля фосфорилирования в mTOR подчеркивает нарушение выработки энергии в глиальных клетках пациентов с шизофренией.
Липидомика и нейропсихиатрия
Эти различия связаны с основной осью метаболических путей производства АТФ с небольшим акцентом на окислительное фосфорилирование. Общая дифференциальная экспрессия цитрат-синтазы и малат-дегидрогеназы может гипотетически связывать эти нарушения с нарушением липидной продукции. Цитрат-синтаза подавляется при шизофрении и повышается при биполярном расстройстве и большом депрессивном расстройстве , тогда как малатдегидрогеназа понижается при биполярном расстройстве и повышается при шизофрении и большом депрессивном расстройстве . Это нарушение в производстве АТФ может переключить метаболическую потребность клетки в получении энергии путем расщепления липидов в мозге.
Было обнаружено, что фосфолипаза А2 (PLA2), которая катализирует расщепление мембранных фосфолипидов, имеет повышенные уровни активности в крови пациентов с шизофренией. В литературе были сообщения об увеличении скорости оборота фосфолипидов в таламусе и лобной доле и более низких уровнях докозапентаеновой кислоты (EPA) и фосфатидилхолина в гиппокампе пациентов с шизофренией . Кроме того, имеются данные о более низком уровне арахидоновой кислоты (АА) в эритроцитах и ткани головного мозга пациентов с шизофренией. Поступали сообщения о повышенных скоростях гидролиза сывороточных фосфолипидов при биполярном аффективном расстройстве ) и повышенных уровнях простагландинов - соединений, полученных из метаболизма AA, - в сыворотке, слюне и спинномозговой жидкости при биполярном расстройстве, предполагающие нарушение регуляции метаболизма АА. Также сообщалось о повышении регуляции кальций-зависимой цитозольной фосфолипазы А2 (cPLA2), фермента, участвующего в метаболизме АА, а также более низких концентрациях АА в лобной коре пациентов с биполярным расстройством.
Холестерин, расположенный в миелиновой оболочке, которая окружает аксоны, эффективно иммобилизован из-за медленного оборота миелина.
Исследования, проведенные на пациентах с расстройством настроения, показали более низкий уровень холестерина по сравнению с контрольной группой. Была установлена значительная связь между соотношениями AA и EPA, присутствующими в эритроцитах, и выраженностью депрессии. По сравнению со здоровыми контроля у пациентов, страдающих от большого депрессивного расстройства , были обнаружены значительно более высокие сывороточные уровни активности PLA2 , а экспрессия мРНК PLA2 была значительно увеличена по сравнению со здоровыми контроля.
Несколько исследований показали влияние антидепрессантов, антипсихотиков и стабилизаторов настроения на активность PLA2. Сообщалось, что антипсихотический препарат клозапин повышает уровень AA и докозагексаеновой кислоте (DHA) эритроцитов у пациентов с шизофренией. Это может указывать на дополнительный механизм, который способствует терапевтическому действию клозапина. Было показано, что литий в терапевтических концентрациях сильно ингибирует активность PLA2. Тем не менее, важно попытаться оценить, является ли нарушение метаболизма мозга причиной или следствием возникновения психических расстройств. Фактически, большая депрессия была описана как начальный симптом митохондриальной болезни в большом размере выборки взрослых пациентов. Было показано, что митохондриальная функция и энергетический обмен играют важную роль в регулировании социального поведения. Кроме того, ограниченное производство энергии может нарушать адаптивную нейронную способность и вносить вклад в качестве одной из причин развития психопатологий, таких как шизофрения, биполярное расстройство и большая депрессия при стрессе.
Общая дисрегуляция энергетического метаболизма
Изменения в компонентах цепи переноса электронов, таких как субъединицы NADH-дегидрогеназы или гликолитических ферментов, таких как пируваткиназа и фосфофруктокиназа, обнаруживают общую дисрегуляцию энергетического метаболизма, которая может быть связана с дисфункциями в митохондриальных процессах. Было обнаружено, что пути метаболизма кислорода и АФК значительно увеличены, что свидетельствует о наличии повышенных уровней АФК и генерации окислительного стресса у пациентов с шизофренией, а также об уровне нитрования тирозина, который отражает уровень эндогенного АФК ( была значительно выше у пациентов с биполярным аффективном расстройством , чем в контрольной группе). Как было ранее исследовано, нарушения метаболизма липидов присутствуют при шизофрении и биполярном аффективном расстройстве , и это, в свою очередь, может гипотетически способствовать установлению окислительного стресса, поскольку АФК являются естественным побочным продуктом метаболизма липидов. В связи с этим важно подчеркнуть, что необходимо проводить дальнейшие исследования для подтверждения связи между окислительным стрессом и расщеплением фосфолипидов мембран вследствие нарушения энергетического обмена.
Шизофрению и большое депрессивное расстройство разделяют 10 измененных белков , такие как фосфоглюкомутазы 1 , который представляет собой фермент , участвующий в гликолизе и сукцинил-СоА: 3-кетокислота - СоА - трансфераза , который является ключевым ферментом в катаболизме кетонового тела. Карбоновая ангидраза I и II также были изменены как при депрессии , так и при шизофрении. Карбоновая ангидраза I и II экспрессируются в эритроцитах и глиальных клетках, соответственно. Карбоновая ангидраза II также присутствует в миелине и сосудистом сплетении и представляет собой один из основных определяющих факторов потоков pH в нервных клетках. У пациентов с шизофренией лечение ацетазоламидом, который ингибирует действие карбоангидразы, способствовало увеличению кровотока по всему мозгу.
Анализ данных показал , что семь белков изменены как при шизофрении, так и при депрессии , в то время как пять из них являются различные субъединицы комплекса дегидрогеназы NADH в цепи переноса электронов. Это согласуется с предыдущими сообщениями о нарушении функционирования комплексов OXPHOS при MDD и снижении ядерной экспрессии генов, кодирующих митохондриальные дыхательные механизмы при биполярном расстройстве оба из которых приводят к снижению производства митохондриальной энергии. Пероксиредоксин 5 также был изменен при обоих расстройствах, что может свидетельствовать об увеличении АФК из-за плохого функционирования митохондрий. Антидепрессанты, используемые при лечении большого депрессивного расстройства , наряду с литием, который обычно используется при лечении биполярного аффективного расстройства , оказывают влияние на усиление генерации митохондриальной энергии.
Транскетолаза и 6-фосфоглюконолактоназа связаны с окислительно-восстановительным процессом и были изменены при шизофрении. Они являются ключевыми ферментами в пентозофосфатном пути (PPP), который синтезирует восстановленную форму никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADPH) и рибозо-5-фосфата. Изменения в уровнях NADPH и потенциальный дисбаланс в соотношении NADP + / NADPH были зарегистрированы у пациентов с шизофренией. Это свидетельство, наряду с более низкими уровнями пирувата, указывает на то, что гликолиз является ключевым путем в патогенетических процессах шизофрении. Кроме того, было обнаружено, что аконитаза, изоцитратдегидрогеназа, малатдегидрогеназа и оксоглутаратдегидрогеназа изменяются при шизофрении и связаны с циклом TCA. Это указывает на изменения в митохондриальных путях, которые согласуются с концепцией, что широкие митохондриальные процессы затрагиваются при этом психическом расстройстве.
Добавить комментарий