При шизофрении отмечены изменения в белках, в основном участвующих в энергетическом метаболизме, что , вероятно , связано с другими эффектами ,например, обсуловленными оксидативным стрессом , структурой и функциями нейронов и нейроглии , транспортом , трафиком клеток и сигнальной трансдукцией. Взятые все вместе, изменения в этих белках позволяют предположить, что при шизофрении имеет место общий эффект , проявляющийся нарушением процесса миелинизации ( потеря миелина ) и синаптической функции, приводящий к дисфункции определенных областей мозга и нарушенному сетевому взаимодействию между отдаленными областями мозга.
При шизофрении патология олигодендроцитов была отмечена в нескольких областях мозга, в то время как астроцитоз не был обнаружен, что приводит к концепции, что шизофрения не является классическим нейродегенеративным заболеванием. Одним из наиболее пораженных нейротрансмиттерных систем при шизофрении является глутаматергическая , по сути всегда пораженная во время, вероятно , любого психоза. Гипофункции глутаматэргических N - метил - D -аспартата (NMDA) рецепторов играет важную роль в патогенезе шизофрении и недавно этот рецептор стал мишенью длч новых стратегий лечения этого психического расстройства.
Дизоцилпин (МК-801) является неконкурентным антагонистом рецептора NMDA и используется в качестве фармакологической модели шизофрении. Известно, что клозапин противодействует симптомам, вызванным МК-801. Вероятно, основное влияние на пути энергетического метаболизма, скорее всего, происходит в астроцитах и олигодендроцитах, а не в нейронах, при использовании обработанных МК-801 клеточных моделей шизофрении. Обработка МК-801 приводит к значительным изменениям уровней гликолитических ферментов во всех типах клеток, хотя олигодендроциты MO3.13 оказываются здесь наиболее пораженными. Неясно, как эти эффекты опосредованы, но результаты исследований показывают, что это может происходить из-за MK-801-индуцированного разрушения глутаматных переносчиков, которые связаны с митохондриями и ферментами энергетического метаболизма, обнаруживаемых в глиальных клетках и нейронах.
Лечение клозапином может оказывать большее влияние как на олигодендроциты, так и на астроциты, в отличие от нейронов. Поскольку все эти типы клеток обладают рецепторами NMDA, которые должны быть восприимчивы к блокаде МК-801, а также другими рецепторами, которые, как известно, опосредуют эффекты клозапина, наблюдаемые дифференциальные ответы предполагают, что в данный процесс могут быть вовлечены другие системы. Кроме того, лечение клозапином улучшает поглощение глюкозы, а также выработку и высвобождение лактата. Известно, что усиление гликолиза связаны с нарушением передачи сигналов инсулина. Ограниченное поступление глюкозы или нарушенный гликолиз может оказывать влияние на нейромедиаторные системы, которые вовлечены в патогенез шизофрении. Кроме того, протеомное исследование показало, что гликолиз является одним из основных путей, затрагивающих как области серого, так и белого вещества (посмертные исследования) тканей головного мозга больных шизофренией. Разобщение гликолиза с окислительным фосфорилированием приводит к снижению образования аденозинтрифосфата (АТФ).
Открытие того факта, что в клетках олигодендроцитов наблюдалось большее количество изменений гликолитического фермента, интересно, учитывая важную роль этих клеток в миелинизации нейронов . Многочисленные данные свидетельствуют о том, что функции миелина и олигодендроцитов являются значимыми факторами, влияющими на связность нейронов, которая нарушена при шизофрении. Гипофункция NMDA-рецептора связана с дисфункцией олигодендроцитов, вызывая и дефицит гликолиза. Однако, непонятно, является ли влияние на гликолиз в этих клетках этиологическим фактором или просто следствием этих процессов. Тем не менее, воздействие на гликолитические ферменты в этих клетках может обеспечить полезные биомаркеры - ориентиры в усилиях по открытию новых лекарств для лечения шизофрении.
В связи с этим интересно, что уровни ENO2 и PGK были значительно повышены при обработке МК-801 в клеточной линии олигодендроцитов, и оба фермента были нормализованы до приблизительно контрольных уровней после лечения клозапином. Необходимы дальнейшие исследования для тестирования этих двух ферментов в качестве маркеров ответа на антипсихотическое лечение в олигодендроцитах MO3.13 и родственных клеточных линиях.
Добавить комментарий