Для пациента и его родственников
Кто может заболеть шизофренией?
Генетические факторы, такие как мутантные аллели и хромосомные аномалии, играют роль в возникновении шизофрении. Появление симптомов этой болезни среди монозиготных близнецов оценивается с частотой примерно 50%. Факторы риска окружающей среды, включая акушерские осложнения во время родов, плохое пренатальное питание и воздействие инфекций, городское проживание и курение матери, связаны с нарушениями развития мозга плода с последующим риском возникновения психических расстройств и шизофрении, в частности (Murray, R. M., & Lewis, S., 1987). Причем, люди с генетической предрасположенностью, особенно, восприимчивы к воздействию этих факторов окружающей среды на аномальное созревание мозга (Tsuang, M., 2000). Помимо анатомических изменений в мозге, исследователи предполагают изменения в регуляции генов, связанных с шизофренией в различных областях мозга. Так, были обнаружены изменения в экспрессии гена GFAP (глиальный фибриллярный кислый белок), который участвует в механизмах развития (патогенезе) шизофрении. Более того, открыты новые молекулярные пути, которые могут влиять на функцию мозга у лиц с нарушениями нейроразвития (Glavan, D.,et.al., 2021).
Для врача
Поражение каких структур мозга на пренатальных стадиях его развития предрасполагает к шизофрении?
Предполагается, что шизофрения и другие психозы чаще всего поражают височные структуры, например, такие как гиппокамп, который развивается на пренатальных стадиях, то есть, за много лет до начала психоза (Zaidel, D., et.al., 1997). Результаты нейровизуализации показали, что у больных шизофренией увеличенные боковые желудочки мозга и уменьшенный объем его коры, в основном в лобной и височной долях, а также уменьшенный объем гиппокампа (Thaker, G. K., & Carpenter, W. T., 2001).
Почему противоспалительные препараты стали использоваться для лечения шизофрении?
Пренатальная инфекция «подготавливает» чувствительность развивающегося организма к шизофрении в постнатальном периоде. В частности, ряд однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) идентифицированы в гене регулятора сигнализации G-белка 4 (RGS4), и некоторые из этих SNP были идентифицированы как имеющие смещение передачи (Hensler, J. G.et.al., 2013). Сегодня известно, что дополнительное лечение шизофрении широким спектром противовоспалительных и иммуномодулирующих средств является перпективным. Так, селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (COX-2), такие как целекоксиб и рофекоксиб, уже протестированы как терапевтические варианты дополнительной терапии шизофрении.
Какие изменения нейротрансмиттеров отмечаются при шизофрении?
Один из молекулярным механизмом, который был изучен с точки зрения патогенеза шизофрении, является дисфункция в нейротрансмиттерной системе, в основном дофаминовой, которая усиливает активность в лимбической системе мозга больных шизофренией. Клеточный стресс, а также блокирование дофаминергических нейронов могут привести к увеличению секреции серотонина. Глутамат, в свою очередь, проявляет сниженную активность в префронтальной коре мозга пациента, где гены, кодирующие регуляторы пресинаптической функции, показывают изменения в экспрессии.
Для исследователя
Можно ли сказать, что причиной шизофрении является вирусная инфекция?
Связь между вирусными инфекциями и шизофренией по-прежнему остается спорной, и многие исследователи сообщают о противоречивых результатах.
Какие цитокины вовлечены в патогенез шизофрении?
Исследования патогенеза шизофрении часто сосредоточены на иммунных реакциях на вирусные или бактериальные инфекции или иммуногенные факторы. Так, гиперактивность иммунной системы может привести к чрезмерному высвобождению воспалительных цитокинов, что, в свою очередь, влияет на развитие центральной нервной системы. Было отмечено, что , сывороточные уровни интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-α повышаются при рецидивах шизофрении. Считается, что IL-6 может вмешиваться в кинурениновый путь, в котором задействованы многие Toll-подобные рецепторы (TLR), такие как TLR 2, 4, 8 и 9 (Mongan, D.,et.al., 2020).
Как метаболизм триптофана связан с кинурениновым путем и рецепторами глутамата?
Метаболизм триптофана может быть смещен в кинурениновый путь, что приводит к образованию кинуреновой кислоты из-за активации индоламин-2,3-дезоксигеназы (IDO1). Было обнаружено, что IL-6 отвечает за индукцию IDO1. Кинуреновая кислота является антагонистом рецептора N-метил D-аспартата (NMDA) в центральной нервной системе.
Какую роль играет ген фермента COX-2 в механизмах развития шизофрении?
Другой молекулярный путь, вовлеченный в патогенез шизофрении, включает сверхэкспрессию гена COX-2 в нейронах. Фермент COX отвечает за выработку сигнальных молекул, называемых простагландинами (PG), которые играют важную роль в нейрональной активности, апоптозе клеток и ряде других процессов в центральной нервной системе. Кроме того, различные Toll-подобные рецепторы, по-видимому, инициируют молекулярные пути, которые приводят к экспрессии гена COX-2. Различные Toll-подобные рецепторы, по-видимому, инициируют молекулярные пути, которые приводят к экспрессии гена COX-2. TLR запускают врожденный иммунный ответ, обнаруживая консервативные молекулярные паттерны для раннего иммунного распознавания патогена. Например, TLR4 связывается с бактериальными продуктами и стимулирует внутриклеточный сигнальный путь, в котором NF-κB является одним из нижестоящих факторов транскрипции, которые должны быть активированы, в конечном итоге снова увеличивая экспрессию гена COX-2.
Выводы
Люди с генетической предрасположенностью к шизофрении, восприимчивы к воздействию факторов окружающей среды, влияющих на аномальное созревание мозга
Ген GFAP вовлечен в патогенез шизофрении
При шизофрении поражаются височные и лобные структуры ( гиппокам, дорсолатеральная префронтальная кора)
Противовоспалительных и иммуномодулирующих препараты могут быть использованы для дополнительной терапии шизофрении
Литература
Glavan, D., Gheorman, V., Gresita, A., Hermann, D. M., Udristoiu, I., & Popa-Wagner, A. (2021). Identification of transcriptome alterations in the prefrontal cortex, hippocampus, amygdala and hippocampus of suicide victims. Scientific Reports, 11(1), 18853.
Hensler, J. G., Artigas, F., Bortolozzi, A., Daws, L. C., De Deurwaerdère, P., Milan, L., ... & Koek, W. (2013). Catecholamine/serotonin interactions: systems thinking for brain function and disease. Advances in pharmacology, 68, 167-197.
Mongan, D., Ramesar, M., Föcking, M., Cannon, M., & Cotter, D. (2020). Role of inflammation in the pathogenesis of schizophrenia: A review of the evidence, proposed mechanisms and implications for treatment. Early intervention in psychiatry, 14(4), 385-397.
Murray, R. M., & Lewis, S. W. (1987). Is schizophrenia a neurodevelopmental disorder?. British medical journal (Clinical research ed.), 295(6600), 681.
Thaker, G. K., & Carpenter, W. T. (2001). Advances in schizophrenia. Nature medicine, 7(6), 667-671.
Tsuang, M. (2000). Schizophrenia: genes and environment. Biological psychiatry, 47(3), 210-220.
Wong, A. H. C., & Van Tol, H. H. (2003). Schizophrenia: from phenomenology to neurobiology. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 27(3), 269-306.
Zaidel, D. W., Esiri, M. M., & Harrison, P. J. (1997). The hippocampus in schizophrenia: lateralized increase in neuronal density and altered cytoarchitectural asymmetry. Psychological medicine, 27(3), 703-713.
Добавить комментарий