Исследования демонстрируют конвергенцию мутаций de novo и измененной экспрессии генов на наборах функционально родственных белков, указывая на на нарушения регуляции пластичности в возбуждающих синапсах как патогенный механизм возникновения шизофрении.
Биоэнергетическая связь в мозге требует координации множества систем и типов клеток для доставки энергетических субстратов пространственно-временным образом. В мозге существует множество механизмов для удовлетворения потребностей в энергии нейронов, включая гликолиз, окислительное фосфорилирование и поглощение лактата. Кроме того, глутамат, высвобождаемый в сигналах синапса, увеличивает энергетическую потребность в астроцитах и увеличивает выработку биоэнергетических субстратов за счет повышенного поглощения глюкозы, скорости гликолиза и образования лактата.
Для формирования пластичности уровень глутамата в синапсе обычно строго контролируется астроцитами, которые удаляют внеклеточный глутамат с помощью возбуждающих переносчиков аминокислот (EAAT). Эти транспортеры полагаются на электрохимический градиент, поддерживаемый аденозинтрифосфатом (АТФ) Na + / K + АТФ-зависимым насосом. Таким образом, очистка синаптического глутамата также является биоэнергетически дорогостоящей.
Несмотря на то, что роль клиренса глутамата в биоэнергетическом гомеостазе в целом хорошо понятна, основной механизм, отвечающий энергетическим потребностям нейронов остается неизвестным.
Ранее считалось, что основным механизмом производства энергии для нейротрансмиссии является системно полученная глюкоза, поглощаемая нейронами и метаболизируемая окислительным фосфорилированием. И наоборот, более современнавя и хорошо подтвержденная гипотеза предполагает, что астроциты продуцируют лактат в аэробных условиях (эффект Варбурга), а лактат выводится из астроцитов для удовлетворения биоэнергетических потребностей нейронов. Pellerin , Magistretti назвали общий поток лактата из астроцитов в нейроны «астроцит-нейрон-лактатный челнок», который может помочь стимулировать окислительное фосфорилирование нейронов. Эта гипотеза утверждает, что нейрональная активация увеличивает концентрацию глутамата в синапсе, активирует гликолиз в глиальных клетках, богатых гликогеном, даже в присутствии нормальных уровней кислорода, и генерирует лактат, который транспортируется из астроцитов в нейроны с помощью монокарбоксилатных транспортеров (МСТ). Например, лактат, генерируемый гликолизом в глиальных клетках, постоянно поддерживает синаптическую передачу даже в условиях, когда присутствует достаточное количество глюкозы и внутриклеточного АТФ. В настоящее время считается, что продуцирование лактата в астроцитах и лактатный челнок являются основными механизмами, поддерживающими биоэнергетическое связывание.
Важность утилизации глюкозы / лактата в когнитивной функции хорошо известна. Механизм связи между нейрональной активностью и выработкой астроцита-лактата имеет важное значение для рабочей памяти и формирования долговременной памяти , которая нарушается после нарушения MCT и биоэнергетической связи. «Разрушение» лактатного челнока нарушает синаптическую передачу, что приводит к когнитивным нарушениям.
В исследованиях с использованием микрочипов обнаружено значительное снижение экспрессии генов, кодирующих белки, включающие цикл малат-шаттл, трикарбоновую кислоту (ТСА), метаболизм орнитин-полиамина, аспартат-аланин и убиквитин в дорсолатеральной префронтальной коре (DLPFC) при шизофрении. Изменения в этих генах могут иметь значительные последствия для окислительного фосфорилирования, которое является ключевым механизмом продукции АТФ для нейротрансмиссии. В других исследованиях было показано, что митохондриальная дисфункция также участвует в патогенезе шизофрении. Кроме того, генетическое исследование продемонстрировало доказательства того, что при шизофрении имеет место нарушение связи между ферментами, которые контролируют гликолиз, такими как 6-фосфофрукто-2-киназа / фруктоза-2,6-бисфосфатаза 2 (PFKFB2), гексокиназа (HXK) 3 и пируваткиназа (PK) ) 3, предполагая, что генетический риск этого заболевания включает и биоэнергетические субстраты.
Протеомный анализ также подчеркивает аномальную экспрессию биоэнергетических мишеней при шизофрении. В задней верхней височной извилине при шизофрении были обнаружены 11 подавленных и 14 повышенных белков. Около половины этих белков составляют ферменты, участвующие в регуляции энергетического обмена, такие как альдолаза С и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа, которые могут воздействовать на биоэнергетические системы. В исследованиях также сообщалось о дифференциально выраженных субъединицах АТФ-синтазы, которые могут приводить к измененному метаболизму АТФ и в конечном итоге способствовать биоэнергетическому разобщению при шизофрении.
Имеются убедительные доказательства нарушения лимбических цепей при шизофрении (включая лобную кору, гиппокамп, стриатум и таламус), причем, почти каждая область мозга в той или иной степени вовлечена (включая мозжечок) в патогенез шизофрении. Это подтверждает идею о том, что хроническая шизофрения, часто рассматриваемая как "болезнь развития" с синаптическими аномалиями, может сопровождаться широко распространенной метаболической дисфункцией, обусловленной высокими метаболическими требованиями, предъявляемыми к нейронам процессами, связанными с нейротрансмиссией.
Исследования показывают, что индуцированные плюрипотентными стволовыми клетками , полученные в детском возрасте, демонстрируют замедленную дифференцировку в астроциты с глиальной патологией у будущих больных шизофренией. Напомним читателю, что метаболизм астроцитов и нейронов тесно связан через цикл глутамат / глутамин, и была проделана большая работа по изучению этих субстратов при шизофрении.
В нормальном мозге нейроны обладают меньшей способностью к обратному поглощению глутамата, чем астроциты. Астроциты ответственны за большую часть поглощения глутамата (около 75%) через EAAT и рециркулируют глутамат в предшественник глютамина, который нейроны могут легко транспортировать. Этот процесс называется циклом глутамат / глутамин и , как известно, является биоэнергетически дорогостоящим. Однако глутамат, попадающий в астроциты, может встретить несколько метаболических процессов , в том числе вступление в цикл TCA или выработку лактата / АТФ. Исследования подтвердили, что значительное количество глутамата окислительно метаболизируется в астроцитах в лактат (посредством глутаматдегидрогеназы и цикла TCA), когда потребность в энергии высока, и что количество, преобразованное в глютамин, пропорционально уменьшается . Интересно, что EAAT коэкспрессируются с Na + / K + ATPases, митохондриями и гликолитическими ферментами, что сигнализирует о быстром гликолизе и выработке лактата, когда активность нейронов высокая. Поскольку цикл глутамат / глутамин в астроцитах тесно связан как с метаболизмом, так и с нейротрансмиссией, изменения в этом цикле могут указывать на нарушение биоэнергетической связи между нейронами и астроцитами.
Аномальная экспрессия EAAT на астроцитах может привести к патологическому распространению глутамата, а также к уменьшению образования биоэнергетических субстратов для потребления нейронов.
Некоторые биоэнергетические нарушения при шизофрении могут быть специфичны по отношению к клетке или клеточному подтипу или микродомену, что привело к недавним исследованиям, посвященным изучению специфической кортикальной пластинки, клеточных подтипов и микродоменов.
Добавить комментарий