Гетерогенные и многофакторные аспекты шизофрении всегда препятствовали биохимическим исследованиям этого психического расстройства. В литературе сообщалось о распространенных "следах" патологического процесса при шизофрении , таких как синаптический дефицит, аномальная нейронная сеть и изменения в нейротрансмиссии с участием дофамина, глутамата и гамма-аминомасляной кислоты. Дополнительные аномалии, такие как аберрантные воспалительные реакции, изменения олигодендроцитов, эпигенетические изменения, дисфункция митохондрий и дисбаланс активных форм кислорода (АФК), также часто описываются при шизофрении.
Сложное пересечение между генетическими факторами и факторами окружающей среды во время нейрогенеза отвечает за продвижение различий в экспрессии генов и белков при шизофрении, вызывая аномальные процессы во время развития нервной системы.
С начала XXI века революция в геномных технологиях позволила глубже понять генетическую основу болезней, и в литературе было сообщено о нескольких генетических открытиях , касающихся психических расстройств, раскрывающих гены-кандидаты, связанные с факторами риска возникновения психических расстройств, таких, как DISC1 при шизофрении , который участвует в развитии нейронов и формировании синапсов. Несмотря на то, что исследования генов-кандидатов полезны, в случаях с еще недостаточно понятной нейробиологией, например, такой как шизофрения, один ген добавляет лишь небольшой фенотипический эффект к многофакторной этиологии этого заболевания.
Совсем недавно два исследования, в которых был представлен комплексный анализ GWAS, смогли идентифицировать 108 локусов риска, связанных с шизофренией, одно из которых являются крупнейшим исследованием GWAS по шизофрении на сегодняшний день, до 36 989 случаев и 113 075 контролей. Несмещенные GWAS, указывающие на генетические области (локусы), которые способствуют восприимчивости к болезням, и исследования структурных вариаций, такие как варианты количества копий, являются основными источниками идентификации вариантов генов с небольшим воздействием на фенотип заболевания. Например, варианты количества копий, в том числе делеции и дупликации нескольких сегментов ДНК, увеличивают риск возникновения аллелей генома шизофрении в 10–25 раз. Некоторые из этих выводов поддерживает этиологическую гипотезу шизофрении и указывают на функционально связанные цели, такие как DRD2, микроРНК-137, N - метил - d -аспартата рецепторы (NMDAсубъединица) комплекс, или кальциевых каналов.
Расшифровка генома человека была революцией в генетике и следующий шаг стала расшифровка РНК. Разработка масштабных анализов транскриптома, таких как микрочипы кДНК, последовательный анализ экспрессии генов и анализы экспрессионной метки последовательности, а в последнее время - продвижение последовательности транскриптомного секвенирования (или РНК-Seq), обеспечивающей присутствие и количественную оценку РНК в определенный момент времени в геноме позволила глубже понять динамику состояния больных шизофренией.
Транскриптомный анализ выявил влияние РНК на психические заболевания, включая аномалии, возникающие в результате альтернативного сплайсинга, в дополнение к транскриптам РНК-мессенджера, таким как общая РНК и малая РНК, включая микро-РНК. Эти нарушения наблюдались в нескольких биологических процессах, таких как синаптическая и митохондриальная / энергетическая функции, состояние цитоскелета, иммунных и воспалительных ответах и процессов миелинизации. Основным ограничением генетических подходов при шизофрении является экстраполяция на функциональную экспрессию белка, поскольку белки подвергаются нескольким модификациям от транскрипции до посттрансляции, и обилие транскрипта не может реально предсказать уровни белка ни в нормальных условиях, ни в ответ на стресс. Таким образом, протеомные методы все чаще используются в скрининге для идентификации биомаркеров при шизофрении.
Добавить комментарий