Причины шизофрении (микроглия и моноциты)

    Микроглия составляет ~ 12% клеток центральной нервной системы. Больше микроглии расположено близко к нейронам в сером веществе, с самыми высокими концентрациями в гиппокампе, обонятельном конечном мозге, базальных ганглиях и черной субстанции. Источником большинства клеток микроглии является не костный мозг после рождения, а гематопоэтические стволовые клетки в желточном мешке на ранней стадии развития. Новые трансгенные подходы показали четкие различия в клеточных характеристиках микроглии и макрофагов в мозге . В отличие от макрофагов, клетки микроглии являются долгоживущими и не замещаются циркулирующими периферическими моноцитами в физиологических условиях. 

   Микроглия может быть поляризована на два подтипа: М1 и М2, отвечая на определенные раздражители. Например, липополисахарид (LPS) или интерферон-γ индуцирует поляризацию в M1, тогда как IL-4 или IL-13 индуцирует фенотип M2. Подтип M1 характеризуется продукцией провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6, IL-8 и альфа-фактор некроза опухоли (TNF-α).  Фенотип M1 активируется связанными с повреждением молекулярными паттернами, такими как АТФ, молекулы S100, гистоны и белки теплового шока. Напротив, фенотип M2 характеризуется продукцией противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) и нейротрофические факторы . Фенотип M2 активируется цитокинами, такими как IL-4, IL-13 и IL-25 .

   Активированная микроглия изменяет свои клеточные процессы и трансформируется из разветвленного состояния в амебоидную форму (морфологию), при которой они реагируют на внешние раздражители, вызванные различными патологическими состояниями, такими как травма, инфекция или другие повреждения мозговой ткани. Активированные функции микроглии включают фагоцитоз и продукцию и высвобождение цитокинов, активных форм кислорода и некоторых видов азота. Они экспрессируют профиль экспрессии маркера клеточной поверхности, который сходен с профилем других мононуклеарных фагоцитов (в частности, макрофагов), таких как кластер дифференцировки 14 (CD14), молекулы МНС и рецепторы хемокинов .

   Активация микроглии при патологических состояниях в головном мозге может оказывать нейропротекторное действие за счет уменьшения белковых агрегатов; однако они могут оказывать цитотоксические эффекты, секретируя нейротоксические факторы.

   Исследователи выявили активацию микроглии при психических расстройствах, таких как шизофрения, биполярное расстройство и большое депрессивное расстройство. Относительно реже, но достоверно выявлялась активация периферических моноцитарных клеток при психических расстройствах. В связи с вышесказанным, разумно предположить, что микроглия взаимодействует с периферическими моноцитарными клетками в  патогенезе психических расстройств.

   Периферические моноциты могут дифференцироваться в макрофаги и дендритные клетки в периферических тканях, которые имеют сходство с микроглией в клеточной морфологии и функциях, таких как фагоцитарная активность, экспрессия маркеров клеточной поверхности и продукции цитокинов, а также сходные профили экспрессии генов. При патологических состояниях, в частности,  при нарушениях головного мозга моноциты рекрутируются из периферической крови в мозг, где они взаимодействуют с микроглией в иммунных реакциях.

    Исследователи отметили, что количество активированных клеток микроглии увеличено в префронтальном белом веществе больных шизофренией, но не у пациентов с биполярным расстройством. Было также показано, что примированная (активированная) микроглия была значительно увеличена по сравнению с разветвленной (покоящейся) микроглией в передних части поясных извилин, полученных от пациентов, которые умерли от самоубийств вследствие депрессии, по сравнению со здоровыми контролями, тогда как общая плотность ионизированного кальций - связывающего адаптера молекулы 1 (IBA1) ) положительная микроглия не отличалась между случаями самоубийства при депрессии и контролем. В литературе сообщалось, что  экспрессия человеческого лейкоцитарного антигена-антигена D (HLA-DR), который реагирует с активированной микроглией, повышена в лобных кортикальных слоях пациентов с шизофренией в исследованиях с иммуноокрашиванием.

    Исследователи продемонстрировали, что интерлейкин-6 ( IL-6 ), IL - 8 и IL - 1в мРНК и транскрипты были чрезмерно выражены в дорсолатеральной префронтальной коре головного мозга, а плотность главного комплекса гистосовместимости класса II (МНС-II) рецептор-положительным микроглия (т.е., антиген-презентирующие клетки) была увеличена в белом веществе больных шизофренией. Отметим, что изменения в экспрессии генов, которые кодируют маркеры активированной микроглии, были связаны с маркерами воспаления в сигнальном пути арахидоновой кислоты у пациентов с шизофренией.

    ПЭТ-радиолиганды, такие как C-PK11195 и DAA1106, являются селективными для белка-транслокатора 18 кДа / периферического бензодиазепинового рецептора, который высоко экспрессируется в активированной микроглии и участвует во множественных клеточных процессах, таких как апоптоз, регуляция клеточной пролиферации, иммуномодуляция и стероидогенез.

   В исследовании ПЭТ пациентов, которые выздоровели от психоза, не наблюдалось значительной активации микроглии.

Моноциты

   Моноциты являются предшественниками тканевых макрофагов, остеокластов и антиген презентирующих клеток. Моноциты, которые составляют 5–10% лейкоцитов периферической крови, происходят из миеломоноцитарных стволовых клеток в костном мозге и затем высвобождаются в кровообращение , где у людей период полураспада составляет до 3-х дней. Мозг содержит несколько типов клеток, происходящих из моноцитов. Макрофаги и дендритные клетки, полученные из крови, присутствуют на внешних границах мозга, таких как сосудистое сплетение, периваскулярное пространство и менингиальная оболочка ;однако количество дендритных клеток, полученных из крови, невелико.

    Есть пять подмножеств моноцитов; их можно различить по разным поверхностным маркерам. Более половины моноцитов принадлежат подгруппе 1 и характеризуются профилями поверхностных маркеров с обильным CD14 и недостаточной экспрессией CD16. Обе подгруппы 2 и 3 имеют экспрессию CD16 и содержат активные фагоцитарные клетки.  Экспрессия CD14 увеличивается в подгруппе 2 по сравнению с подгруппой 3. Подмножество 4 является предшественником дендритных клеток с высокой экспрессией CD40. Подмножество 5, наименьшее подмножество, имеет много поверхностных маркеров с подмножеством 1; однако оно отличается дополнительной экспрессией CD56 -  маркера незрелых моноцитов. Трансформация между подгруппами периферических моноцитов может происходить одновременно с дифференциацией микроглии в мозге при определенных патогенных состояниях, связанных с психическими заболеваниями.

    Несколько исследований показали связь между активностью моноцитов и психическими расстройствами. Известно, что циркулирующие моноциты периферической крови повышены у пациентов с шизофренией . Кроме того, в спинномозговой жидкости пациентов с шизофренией количество моноцитов и макрофагов увеличивалось во время острых психотических эпизодов . В отличие от шизофрении, количество и уровень CD14-положительной дифференцировки моноцитов не были изменены у пациентов с биполярным расстройством по сравнению со здоровыми контролями. Исследователи определили два основных подмножества сильно коррелированных генов: одно подмножество состояло из провоспалительных цитокинов; другое подмножество состояло в основном из факторов адгезии / подвижности. Профили экспрессии гена моноцитов у большинства пациентов с биполярным расстройством показали дисрегуляцию в обеих подгруппах, тогда как профили экспрессии гена моноцитов у большинства пациентов с шизофренией показали дисрегуляцию только в подгруппе провоспалительных цитокинов. 

   Как отмечалось выше, микроглия и моноциты имеют схожие функции, такие как фагоцитоз и высвобождение провоспалительных цитокинов, а также сходную экспрессию поверхностных маркеров, таких как CD14, молекулы МНС и рецепторы хемокинов. Они могут также иметь сходные эпигенетические метки в дополнение к одинаковой геномной последовательности. Хотя ограниченные данные прямо указывают на эпигенетическое сходство между микроглией и периферическими моноцитарными клетками, в нескольких предыдущих исследованиях предполагалось сходство в профилях экспрессии генов как микроглии, так и периферических моноцитарных клеток. Исследователи наблюдали представленность генов, связанных с болезнью Альцгеймера, среди профилей экспрессии, специфичных для микроглии и моноцитов. Исследователи сравнили микроглии профиль экспрессии генов с микрочипов данных моноцитов крови человека и в пробирке макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF) дифференцируются макрофаги , чтобы оценить экспрессию генов , связанных с болезнью Альцгеймера. Из 379 генов, связанных с болезнью Альцгеймера, 159 были экспрессированы в микроглии, 198 - в моноцитах и ​​206 - в макрофагах. Из этих генов экспрессия 128 генов, связанных с болезнью Альцгеймера, была характерна для микроглии, моноцитов и макрофагов.

   Повреждение ЦНС обычно приводит к рекрутированию циркулирующих иммунных клеток, в том числе моноцитов, что приводит к врожденному иммунному ответу, который состоит из микроглии и макрофагов / дендритных клеток, происходящих из моноцитов. Взаимодействия между микроглией и моноцитами также могут регулироваться цитокинами.  Периферическое воспаление, которое вызывается, например, периферическим введением LPS, вызывает периферические реакции среди иммунных клеток, включая моноциты.

   Локальные изменения осмоляльности клеток позволяют моноцитам мигрировать и проникать в паренхиму ЦНС, где они далее дифференцируются в фагоциты при патологических условиях . Ионные каналы также играют важную роль в процессе активации микроглии . Следовательно, ингибиторы ионных каналов являются хорошими кандидатами для терапевтических вмешательств с целью  контроля иммунных реакций при психических заболеваниях.

   Возможно, что взаимодействия между микроглией и нейронными сетями модулируют пролиферацию миелоидных клеток через вегетативную нервную систему, хотя существует мало доказательств этой гипотезы. Периферическая активность моноцитов может отражать активность микроглии посредством этих механизмов.

   Кроме того, последние  исследования обнаружили функциональные лимфатические сосуды, выстилающие дуральные пазухи, которые могут доставлять жидкость, крупные молекулы и даже иммунные клетки из мозга и связаны с глубокими шейными лимфатическими узлами. Дальнейшие исследования лимфатической системы ЦНС могут помочь понять взаимодействие между микроглией и периферическими моноцитарными клетками. Тем не менее, цитокины являются относительно большими молекулами и редко проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).