В настоящее время признано, что диагноз "шизофрения" определяют лишь синдром разных расстройств и что изучение данного синдрома в целом препятствует выявлению основных звеньев патогенеза внутри синдрома "шизофрении".
Исследования экспрессии генов в центральной нервной системе человека (ЦНС) позволяют предположить, что нарушение регуляции метаболических путей играет важную роль в этиопатогенезе шизофрении. Тезис о том, что изменения в метаболических путях нарушаются у больных шизофренией, получил дальнейшее подтверждение в исследованиях протеома и метаболома в тканях головного мозга при этом психическом расстройстве.
Важно отметить, что исследования метаболизма ЦНС в целом указывают на роль изменений метаболизма глюкозы в патогенезе шизофрении. Это важно, потому что ЦНС не имеет обширных энергетических резервов в форме гликогена и, следовательно, в значительной степени зависит от получения своих энергетических потребностей из доступной глюкозы. Кроме того, недавно было высказано предположение, что нейронная активность может сильно зависеть от глюкозы. Если высокие уровни глюкозы находятся во внеклеточной среде, это может свидетельствовать о неспособности стриатных клеток поглощать глюкозу, что согласуется с результатами исследований нейровизуализации при шизофрении.
Интересно отметить, что лечение крыс хлорпромазином подавляет гликолиз в ЦНС, но не на периферии. Кроме того, было показано, что лечение галоперидолом снижает уровень глюкозы и пирувата в общем мозге, но не вызывает изменений в уровнях ацетил-КоА и повышает уровни лактата в мозге. Наконец, сообщалось, что галоперидол не изменял скорости метаболизма полосатого тела, измеренные с использованием [18F] фтордезоксиглюкозы у галоперидол-чувствительных пациентов с шизофренией. Также отмечено, что лечение типичными антипсихотическими препаратами само по себе не изменяет метаболизм глюкозы в ЦНС.
Таким образом, любое изменение метаболизма глюкозы может повлиять почти на все клеточные процессы в нейронах и нейроглии, влияя на процессы, включая нейротрансмиссию и скорость гибели клеток. Кроме того, изменения метаболизма глюкозы в ЦНС могут особенно влиять на функцию нейронов, потому что для каждой клетки требуется наибольшего количества энергии и, следовательно, необходим быстрый доступ к глюкозе для метаболизма. Как и в любой клетке, нейроны метаболизируют глюкозу в течение ряда этапов, конечным продуктом которых является генерация клеточной энергии в ряде форм, включая АТФ, причем , последняя также может выступать в роли нейротрансмиттера сама по себе. Таким образом, любые значимые изменения в метаболизме глюкозы в нейронах, в частности, окажут глубокое влияние на функцию мозга, что может привести к таким расстройствам, как шизофрения.
Двумя путями, которые играют главную роль в метаболизме глюкозы, являются путь Эмбдена-Мейерхофа ( Embden-Meyerhof) и цикл трикарбоновых кислот (ТСА). Путь Embden-Meyerhof метаболизирует глюкозу в пируват с чистой продукцией двух молекул АТФ и двух молекул восстановленного никотинамидадениндинуклеотида (NADH), оба из которых представляют собой энергетический обмен для клетки. Затем пируват может быть превращен в ацетил-КоА комплексом пируватдегидрогеназы, причем ацетил-КоА является субстратом для цикла ТСА. Когда одна молекула субстрата, ацетил-КоА, обрабатывается через TCA, происходит высвобождение электронов из NADH и образуется восстановленный флавин-адениндинуклеотид (FADH 2) для облегчения производства 4 молекул АТФ.
В литературе сообщалось, что активность аконитазы, комплекса α-кетоглутаратдегидрогеназы и сукцинат тиокиназы ниже в дорсолатеральной префронтальной коре у больных шизофренией. Эти данные важны, потому что эти ферменты катализируют первые три реакции TCA. Кроме того, исследование экспрессии массива генов показали более низкие уровни мРНК для сукцинатдегидрогеназы комплекса субъединицы А и лактатдегидрогеназы А в гиппокампе больных шизофренией. Сукцинатдегидрогеназа является еще одним ферментом в цикле TCA, тогда как лактатдегидрогеназа может превращать пируват в лактат - продукт, который не вступает в путь Embden-Meyerhof. Эти данные свидетельствуют о том, что изменения метаболизма глюкозы в ЦНС у субъектов с шизофренией могут быть широко распространены в ряде регионов.
Полосатое тело при шизофрении
Исследования , проведенные с помощью нейровизуализации были использованы для оценки метаболизма глюкозы в ЦНС человека, причем , в таких исследованиях сообщалось об изменениях метаболизма глюкозы при шизофрении. Важно отметить, что об изменениях в утилизации глюкозы в стриатуме ( полосатом теле ) у лиц, страдающих шизофренией ,сообщалось в ряде исследований нейровизуализации. Эти данные предполагают, что полосатое тело может быть особенно затронуто изменениями метаболизма глюкозы у пациентов с шизофренией. Несмотря на такие данные нейровизуализации, посмертные исследования, по-видимому, не фокусировались на полосатом теле для того , чтобы обнаружить механизмы, которые могут лежать в основе изменений метаболизма глюкозы у больных шизофренией.
Возникает предположение , что аномальный метаболизм глюкозы в полосатом теле способствует патогенезу шизофрении. Эта гипотеза обусловлена данными о низком уровне PDHB и более высоких уровнях пирувата, а также о тенденции к более высоким уровням ацетил-КоА в стриатуме у больных шизофренией. Эти результаты будут соответствовать снижению активности цикла TCA и / или пути Эмбдена-Мейера у пациентов с шизофренией.
Лактат
Одним из подходов к определению механизмов, посредством которых метаболизм глюкозы изменяется в ЦНС у больных шизофренией, может быть измерение активности, уровней белка или уровней экспрессии ферментов в таких путях, как путь Эмбдена-Мейерхофа или TCA. Однако другой подход заключается в измерении уровней отдельных метаболитов как суррогатных маркеров изменений активности глюкозы с использованием метаболических путей. При шизофрении сообщалось о более низких уровнях лактата в передней части внутренней капсулы, однако , более высокие уровни этого метаболита были обнаружены в мозжечке и коре головного мозга больных шизофренией. Кроме того, по сравнению с контролем, в медиодорсальном таламусе у пациентов с шизофренией отмечены более низкие уровни пирувата. В аэробных условиях, которые, вероятно, преобладают большую часть времени в ЦНС, более низкие уровни пирувата могут свидетельствовать об увеличении обработки этого субстрата комплексом пируватдегидрогеназы или уменьшении продукции пирувата по пути Эмбдена-Мейерхофа. Напротив, превращение пирувата в лактат и лактатный анализ в основном связаны с анаэробным метаболизмом, процессом, который, как известно, начинает доминировать через некоторое время после смерти. Чтобы различать эти процессы, важно отметить, что комплекс пируватдегидрогеназы является стадией, ограничивающей скорость превращения пирувата в ацетил-КоА; следовательно, можно ожидать, что изменения, включающие аэробный метаболизм, будут очевидны из-за изменений в активности или уровнях комплекса пируватдегидрогеназы, которые будут сопровождаться обратными изменениями субстрата фермента (пирувата) и его продукта (ацетил-КоА) без изменения в анаэробном продукте.
Комплекс пируватдегидрогеназы
Комплекс пируватдегидрогеназы состоит из трех ферментов: пируватдегидрогеназы, дигидролипоил трансацетилазы и дигидролипоилдегидрогеназы. Пируватдегидрогеназа представляет собой четырехсторонний комплекс, состоящий из 2 α и 2 β субъединиц, каждая из которых играет роль в регулировании активности пируватдегидрогеназы и комплекса пируватдегидрогеназы. Можно ожидать, что любое изменение уровней любой из субъединиц комплекса пируватдегидрогеназы изменит активность комплекса пируватдегидрогеназы и, следовательно, уровней пирувата и ацетил-КоА. Поэтому сообщение об изменениях уровней пирувата в ЦНС у больных шизофренией будет соответствовать изменениям метаболизма пирувата пируватдегидрогеназным комплексом.
Дефицит мускариновых рецепторов
Некоторые авторы показали, что можно выделить подгруппу больных в пределах шизофрении, основываясь на заметной потере связывания коркового мускаринового рецептора - подмножество больных шизофренией с дефицитом мускариновых рецепторов (MRDS). Показано, что у субъектов с MRDS наблюдается широко распространенная потеря кортикальных мускариновых рецепторов, сходная с той, которая была отмечена у некоторых больных в исследовании нейроизображения мускариновых рецепторов при шизофрении. У больных с MRDS также уменьшилось связывание радиолиганда со стриатными мускариновыми рецепторами и более высокие уровни белка постсинаптической плотности 95, показывающие изменения в молекулярной цитоархитектуре ЦНС у больных с MRDS, простирающимися за пределы коры. Отметим, что уже давно было показано , что мускариновые рецепторы, действуют как модуляторы поглощения глюкозы в ЦНС и что компоненты путей метаболизма глюкозы, такие как PDH, могут модулировать уровни активности мускариновых рецепторов.
Данные ряда исследований подтвердили гипотезу, согласно которой изменения глюкозы, пирувата, PDHB и ацетил-КоА ограничены субъектами с не-MRDS, тогда как изменения в лактате происходят при MRDS. Эти данные позволяют предположить , что изменения в метаболизме глюкозы в полосатом теле могут быть основной причиной возникновения симптомов у больных без дефицита мускариновых рецепторов. Поскольку изменения в маркерах метаболизма глюкозы обнаруживаются только у субъектов с не-MRDS, но не у MRDS, у которых заметен более низкий уровень мускариновых рецепторов в их коре и стриатуме, и может быть значительным, отсюда , можно седлать вывод о наличии двунаправленных связей между активностью и / или уровнями мускариновых рецепторов и уровнями метаболизма глюкозы. В частности , низкие уровни мускариновых рецепторов ЦНС могут быть защитными от изменений метаболизма глюкозы у подгруппы больных шизофренией с MRDS.
Ранее в литературе сообщалось , что субъекты с MRDS имеют широко распространенную потерю кортикальных мускариновых рецепторов, нарушения в передаче сигналов мускаринового рецептора M1, четкую картину метилирования промотора гена рецептора мускаринового M1 и более высокие уровни микроРНК. который действует для того , чтобы уменьшить экспрессию рецептора, и иметь ослабленный ответ на мускариновый M1-рецептор-положительный аллостерический модулятор.
Добавить комментарий