Плазма крови представляется рациональным источником для протеомных и метаболомных измерений при психических заболеваниях, поскольку она легкодоступна, а некоторые молекулы из головного мозга транспортируются через гематоэнцефалический барьер и достигают периферического кровообращения. Однако по нейрохимическому составу плазмы трудно делать выводы о ситуации в клетках головного мозга. Люмбальная пункция является инвазивным методом, и состав спинномозговой жидкости (ЦСЖ) не отражает точно нейрохимию в клетках головного мозга. Тем не менее, в качестве биомаркера такие ресурсы очень ценны, и несколько примеров доказательств в литературе указывают на возможную связь между ЦНС и периферией.
Несмотря на то, что PANDAS по определению является детским заболеванием, также были описаны пациенты с обсессивно - компульсивным расстройством ( OCD или тиковыми расстройствами, связанными со стрептококковыми инфекциями, у взрослых (после 27 лет). Эти случаи подтверждают гипотезу о том, что стрептококковая инфекция у некоторых пациентов может привести к ОCD во взрослом возрасте. Подавляющее большинство пациентов с OCD впервые диагностируются и лечатся, когда они уже взрослые; среднее время от появления начальных симптомов до обращения за профессиональной помощью составляет примерно 10 лет. Иммунологические изменения, по-видимому, различаются у детей и взрослых и, вероятно, отражают разные патофизиологические механизмы, такие как первичные процессы в первом случае и, возможно, вторичные изменения во взрослом возрасте.
Нейротрансмиттеры
Давно предполагалось, что моноаминергические системы играют важную роль в депрессии и тревожных расстройствах. В то время как «система вознаграждения» модулируется эндогенным дофамином и опиоидами «система наказания» в основном управляется серотонином (5- HT). Целенаправленное поведение стимулируется дофамином (DA), и предполагается, что дофаминовые нейроны служат субстратом для внутричерепной самостимуляции. Норадреналин (норадреналин; NE) связан с «эмоциональной памятью», а также с консолидацией и восстановлением эмоционального возбуждения, вызванного определенным поведением. Нейроны NE регулируют уязвимость к социальному поражению посредством тормозящего контроля DA-нейронов вентральной области покрышки.
Серотонинергическая система
5-HT представляет собой моноамин, обнаруженный в ЦНС, тромбоцитах крови и желудочно-кишечном тракте. Основным источником высвобождения серотонина в головном мозге являются ядра шва в стволе головного мозга. Предполагается, что они играют двойную роль в аверсивных ситуациях. 5-HT может ингибировать реакции борьбы/бегства, вызванные периакведуктальным серым веществом, в ответ на угрозы, а также может способствовать тревожным реакциям, опосредованным миндалевидным телом. Последний механизм был продемонстрирован как у животных . Такие различия могут частично объяснить разные типы эмоций и тревожные расстройства, наблюдаемые у людей. Следовательно, реакция на угрозу, опосредующая периаквадуктально - опосредованные угрозы, связанная с эмоцией под названием «страх», может быть более тесно связана с фобическими синдромами особого поведения с преобладанием бегства, такими как специфические фобии, социальное тревожное расстройство (SAD) и паническое расстройство. расстройство с агорафобией ( PDA) или без нее , в то время как угрозы, опосредованные миндалевидным телом, по-видимому, связаны с эмоцией, называемой «тревога», такой как общее тревожное расстройство (GAD) и обсессивно-компульсивное расстройство (OCD).
Недавно была продемонстрирована функциональная разница в 5-HT между страхом и тревожными расстройствами с использованием метода острого истощения триптофана, который временно снижает 5-HT в мозге. В этом исследовании снижение функции 5-HT-системы с помощью истощения триптофана у пациентов в клинической ремиссии приводило к психологическому и физиологическому обострению в ответ на стрессоры при PDA, SAD и посттравматическом стрессовом расстройстве (PTSD), но не при GAD или OCD. Это различие может быть связано с длительными изменениями нейронов, необходимыми при тревожных расстройствах после серотонин-опосредованной терапии, при которых острое истощение 5-HT не вызывает таких эффектов.
Данные на животных, а также генетические и нейровизуализационные исследования у людей указывают на роль рецептора 5HT 1A в нейронной обработке тревоги. Кроме того, последний обзор рецептора 5HT 2C показал, что этот рецептор может играть также решающую роль в механимах возникновения тревоги.
Норадренергическая система
Норадреналин ( норэпинефрин)( NE) представляет собой катехоламин, продуцируемый в основном в голубом пятне моста. Это важный нейротрансмиттер в вегетативной нервной системе. Метаболизм и функции норадреналина широко изучались при депрессии и тревожных расстройствах. Для первого постулируется гипофункция, для второго — гиперфункция. Стимуляция норадренергических систем вызывает аномальные изменения показателей тревоги, соматических симптомов, артериального давления и уровня метаболита NE и кортизола в плазме у пациентов с PDA, но не у пациентов с GAD, ОCD, депрессией или шизофренией, что указывает на специфичность нарушений в регуляции.
Существует множество доказательств участия NE в тревоге у людей; например, тревогу можно вызвать с помощью нейронных активаторов NE, таких как пипероксан и йохимбин . У пациентов с паническими атаками с агорафобией периферические маркеры, включая агрегацию тромбоцитов к NE и 5-НТ, плотность а- 2-рецепторов тромбоцитов, плотность β-рецепторов лимфоцитов, связывание [3Н] кетансерина с 5-НТ2- рецепторов тромбоцитов и поглощение 5-НТТ тромбоцитами в основном оставалось ненормальным в течение 6 месяцев лечения кломипрамином или лофепрамином, несмотря на клиническое улучшение. Функция адренергических рецепторов оценивалась в нескольких клинических исследованиях. Тромбоцитарные α 2 -адренорецепторы изучались у пациентов с PDA с использованием анализов связывания клонидина и йохимбина и коррелировали с оценкой симптомов и измерением уровней адреналина в плазме лежа и стоя и NE. Связывание тритиевого клонидина снижалось, а частота сердечных сокращений в покое увеличивалась у пациентов с PDA до лечения (флуоксетином, трициклическими препаратами или алпразоламом). Величина снижения связывания с рецептором коррелировала с тяжестью симптомов и постоянным NE в плазме.
γ-аминомаслянная кислота
Имеется достаточно доказательств того, что патогенез тревожных расстройств частично связан с дисфункцией центральных тормозных механизмов. Что касается нейротрансмиссии, система γ-аминомасляной кислоты (GABA) служит наиболее важной тормозной нейротрансмиттерной системой. Согласно как доклиническим, так и клиническим исследованиям, предполагается, что эта система активно участвует в патофизиологии тревоги и тревожных расстройств. Например, бензодиазепины, которые воздействуют на систему GABA, используются для лечения беспокойства. GABA синтезируется специфическим ферментом – декарбоксилазой глутаматной кислоты – из глутамата. Высвобождаясь в синаптической щели, он либо связывается с рецепторами GABA, либо удаляется основным ферментом деградации GABA-трансаминазой (GABA-Т).
К настоящему времени идентифицированы три основных подтипа рецепторов GABA: рецепторы GABA А , GABAB и GABAC.. Рецепторы GABA А и GABA С относятся к классу управляемых лигандом ионных каналов, рецепторы GABA В служат трансмембранными рецепторами, сопряженными с G-белками и активирующими системы вторичных мессенджеров . Однако быстрое ингибирующее действие нейротрансмиттера GABA опосредуется через рецепторы GABAА. К настоящему времени было охарактеризовано большое разнообразие подтипов рецепторов GABA А : α 1–6, β 1–3, γ 1–3, δ, ε 1–3, θ, π. Согласно нескольким доклиническим исследованиям, анксиолитические эффекты бензодиазепинов в основном опосредуются α2-субъединицей рецептора GABA А
Нейропептиды
Холицистокинин (CCK) является одним из наиболее распространенных нейротрансмиттерных пептидов в головном мозге, и было показано, что он вызывает возбуждение центральных нейронов, а также тормозящие постсинаптические эффекты. Рецепторы CCK-1 и -2 (рецепторы, связанные с G-белком) (недавно реклассифицированные как A и B) широко распространены в ЦНС. Большое количество данных свидетельствует о том, что нейропептид CCK может быть важным модулятором нейронных сетей, участвующих в тревожности, в частности, в паническом расстройстве с агорафобией. CCK также взаимодействует с несколькими нейротрансмиттерами, связанными с тревогой, такими как серотонинергическая, ГАМКергическая и норадренергическая системы, а также с эндоканнабиноидами, нейропептидами Y и S .
Гиперчувствительность к СО2
Вдыхание воздуха, «обогащенного» повышенным содержанием CO 2 , может быть использовано для того, чтобы вызвать тревогу у неклинических (здоровые добровольцы) и клинических (пациенты) групп, и представляет собой трансляционную модель человека, помогающую разработке потенциальных новых методов лечения тревожных расстройств. Вдыхание СО 2 стало одним из наиболее часто используемых экспериментальных подходов к исследованию паники, хотя в исследованиях используются различные процедуры воздействия, изменяющие концентрацию СО 2 , продолжительность ингаляции, выборку населения и диапазон показателей исхода.
Лечение расстройств тревожного спектра
После успешной 2- х дневной интенсивной когнитивно-поведенческой терапии наблюдалось значительное снижение уровня кортизола. Было высказано предположение, что пациенты с фобиями могут неодинаково реагировать в отношении функции оси гипоталамус - гипофиз - надпочечник (HPA) при воздействии фобических стимулов и что это следует учитывать при подборе индивидуальной психотерапией. Таким образом, только две трети женщин с фобией пауков показали повышенную реакцию кортизола при просмотре фотографий пауков, в то время как остальные, определенные как «низко реагирующие», показали более низкую реакцию кортизола по сравнению с «от средней до высокой чувствительности» без фобии. индивидуумов .
Лечение глюкокортикоидами, по-видимому, быстро уменьшает симптомы специфической фобии и может иметь пролонгированный эффект в отношении угасания страха, особенно в сочетании с экспозиционной терапией. Так, у субъектов с фобией пауков повторное пероральное введение кортизона (25 мг) за 1 час до показа фотографий пауков снижало фобическую (но не общую) тревогу значительно больше, чем плацебо, и этот эффект сохранялся в течение 2 дней. Кроме того, у пациентов, боящихся высоты, которые прошли трехсеансовую экспозиционную терапию виртуальной реальностью после приема кортизола (20 мг) за 1 ч до каждого сеанса, продемонстрировано значительное уменьшение страха, а также снижение острого беспокойства и проводимости кожи во время фобических экспозиций.
Наиболее часто для лечения расстройств тревожного спектра используются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ( СИОЗС) и транквилизаторы бензодиазепинового ряда. Следует помнить , что последние быстро формируют зависимость и должны применять только кратковременными крусами ( 1-2 недели).
Исследование Perlmutter et al. (1999) продемонстрировало ослабление обсессивно-компульсивных симптомов после плазмафереза или внутривенного лечения иммуноглобулина. Двадцать девять детей с PANDAS, отобранных из общенационального поиска, были рандомизированы частично двойным слепым методом (без ложного афереза) в группу иммуноглобулина, «иммуноглобулинового плацебо» (физиологический раствор) и плазмафереза. Через месяц после лечения тяжесть обсессивно-компульсивных симптомов уменьшилась на 58 и 45% в группах плазмафереза и иммуноглобулина соответственно, по сравнению только с 3% в контрольной группе, получавшей физиологический раствор. Напротив, показатели тиков значительно улучшились только после лечения плазмаферезом, но не в группе иммуноглобулина и контрольной группе. Улучшение как тиков, так и обсессивно-компульсивного поведения сохранялось в течение 1 года.
Добавить комментарий