Причины умственной отсталости ( intellectual disability) - блог доктора Минутко

       "Интеллектуальная инвалидность" ( intellectual disability - ID), также известная как умственная отсталость, является наиболее распространенной задержкой процесса развития и затрагивает около 1-3% населения мира. Это состояние, определяется,  как наличие значительно ослабленных когнитивных способностей и адаптивного поведения в возрасте до 18 лет.  В клинической практике диагностика умственной отсталости  основана на определении коэффициентеа интеллекта (IQ) ниже 70  в возрасте 5 лет и старше и дефиците двух или более адаптивных форм поведения, таких как общение, уход за собой, социальные навыки, здоровье и безопасность.

      Традиционно, ID делится на две группы; синдромальный  и несиндромальный идентификаторы. При синдромальной интеллектуальной инвалидности у пациентов регистрируются  дополнительные клинические признаки, такие как физические деформации или метаболические дефекты, тогда как интеллектуальные нарушения являются единственными клиническими признаками неиндромального варианта умственной отсталости. Необходимо проводить множественные сравнения между пациентами с общей этиологией для выявления генетических дефектов, связанных с представленными клиническими признаками. В дополнение к классификации, основанной на клинических признаках, ID можно классифицировать в соответствии с уровнем тяжести на основе IQ пациента. Пациенты с IQ ниже 20 классифицируются как глубокий ID, IQ 20–34 как тяжелый ID, IQ 35–49 как умеренный ID и IQ 50–70 как мягкий ID. 

       Только у 20% случаев легкой умственной отсталости  имеются какие-либо неоспоримые генетические причины, тогда как другие случаи в значительной степени связаны с такими факторами окружающей среды, как недоедание во время беременности, инфекции, алкогольный синдром плода, преждевременные роды или воздействие нейротоксичных соединений. Около 50–65% тяжелых случаев интеллектуальной инвалидности  обычно связаны с генетическими нарушениями, вызванными хромосомными нарушениями, изменениями  регуляции генетического импринтинга или моногенными расстройствами.

        Наиболее распространенными генетическими отклонениями, связанными с умственной отсталостью , являются хромосомные аберрации, такие как трисомия 21 при синдроме Дауна (DS), трисомия 18 при синдроме Эдварда, наличие дополнительной хромосомы X у мужчин с синдромом Клайнфелтера или моносомия X у женщин с синдромом Тернера, и хромосомные делеции в 22q11 при синдроме ДиДжорджа. Синдром Ангелмана и синдром Прадера-Вилли являются примерами генетических нарушений, вызванных нарушением регуляции генетического импринтинга, с идентификацией личности как одной из общих клинических особенностей.  С другой стороны, моногенное расстройство при умственной отсталости  встречается редко и обычно проявляется как несиндромальный вариант ID. Он также широко известен как X-связанный идентификатор (XLID), потому что большинство связанных генов расположены на Х-хромосоме.

       Понимание молекулярных путей и клеточных процессов из-за генетических аномалий может раскрыть механизмы, лежащие в основе ID. Тем не менее, связь между генетическими аномалиями и ID остается неясной. За последние два десятилетия открытия микроРНК (miRNAs), класса малых некодирующих РНК с 18–24 нуклеотидами (нт), открыли новую перспективу в исследованиях  умственной отсталости. Открытие небольшого РНК-транскрипта lin-4 в 1993 году посредством генетического скрининга нематод Caenorhabditis elegans и определение его роли в регуляции трансляции lin-14 посредством  взаимодействия РНК-РНК положили начало эре miRNAs . Эра miRNAs действительно началась после того, как вторая miRNA, let-7 , была открыта в 2000 году у C. elegans . Let-7 функционирует так же, какlin-4, и было обнаружено, что он сохраняется во всех мезонах.  Это открытие приводит к широкомасштабным поискам других miRNAs и определении их роли в регуляции клеточных и молекулярных процессов. 

      Со времени открытия lin-4 и let-7 в miRBase (  miRBase v19, доступ с 8/11/2012) было проиндексировано в общей сложности 21 264 miRNA-записи для различных организмов, начиная от млекопитающих (например, человека, шимпанзе, мыши, крупного рогатого скота) и рыб данио, до растений, членистоногих и вирусов. Отметим, что человеческий геном содержит наибольшее количество miRNAs, о которых сообщалось на сегодняшний день (приблизительно 10% от всех известных miRNAs). Кроме того, гены miRNA не распределены случайным образом по геному млекопитающих, поскольку некоторые хромосомы в геномах человека (например, HSA19) и мыши (например, MMU2 и MMU12) имеют исключительно высокую плотность генов miRNA по сравнению со средним  значением. Неслучайное геномное распределение генов miRNA по человеческому геному или внутри хромосомы было связано с дисрегуляцией уровней экспрессии miRNAs, которые могут привести к заболеваниям.  Кроме того, изменения количества копий генов miRNA из-за анеуплоидии могут служить одной из многих причин интеллектуальной недостаточности  (ID) . 

      Соматические мозаицизмы в нейронах вследствие анеуплоидии были выявлены в мозге млекопитающих и составляют лишь небольшую долю всех нейронов. Эти анеуплоидные нейроны являются результатом ошибок в хромосомной сегрегации во время пролиферации нормальных клеток-предшественников и интегрированы в цепи нормального мозга. Все вместе, влияние неслучайного распределения генома и дисбаланса дозировок генов miRNA в развитии ID может послужить важной частью для понимания различных генетических синдромов умственной отсталости (ID) . До настоящего времени было показано, что большое количество miRNAs связано с развитием и функционированием нервной системы.

       

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв