Определение нейропептида
Общее количество пептидов у Homo sapiens превышает 1000 на основе гомологии генома нейропептидов, пептидных гормонов, цитокинов, факторов роста, антимикробных пептидов, токсинов и пептидов яда и белков-антифризов.
Нейропептиды - это небольшие белковые вещества, продуцируемые и высвобождаемые нейронами посредством регулируемого секреторного пути и действующие на нейронные субстраты. Ключевым словом в этом определении является «нейроны», потому что единственное различие между нейропептидами и другими пептидами, такими как пептидные гормоны, состоит в том, что нейропептид синтезируется и используется нейроном.
И нейропептидные, и пептидные гормоны синтезируются, модифицируются и разлагаются одними и теми же наборами ферментов. Кроме того, и те и другие могут действовать поблизости как аутокринные и паракринные агенты, а на расстоянии как эндокринные агенты.
Регуляторы эмоций
По мере того, как наши чувства меняются, смесь пептидов путешествует по вашему телу и мозгу. И они буквально меняют химический состав каждой клетки организма.
Характеристики нейропептидов
У людей есть разнообразный набор нейропептидов, которые могут влиять на множество видов деятельности. В настоящее время известно более 100 нейропептидов и, вероятно, еще много предстоит идентифицировать из более чем 1000 предсказанных пептидов, кодируемых геномом. Несмотря на то, что пептиды разнообразны, они обычно имеют три общие характеристики: (1) посттрансляционный процессинг и высвобождение из везикул, (2) активация рецепторов клеточной поверхности на относительно большом расстоянии и (3) модуляция клеток-мишеней, которые находятся в мозге и периферии.
Внутри мозга нейропептиды могут модулировать активность совместно высвобождаемых нейромедиаторов, увеличивая или уменьшая силу синаптической передачи сигналов. На периферии нейропептиды могут функционировать подобно пептидным гормонам и модулировать почти все функции организма.
Семьи нейропептидов
. Интересно, что CGRP и PACAP имеют много общих черт, которые могут лежать в основе их роли в патогенезе нейропсихиатрических расстройств. Особое внимание здесь следует уделять NPY на основе его вегетативного и антиноцицептивного действия , включая недавно описанное действие в ядре тройничного нерва. Точно так же гипоталамический CRH является интересным кандидатом на основании его сексуально диморфной экспрессии и активности (уровни выше, а активация путей стресса / тревоги не подавляется окситоцином у женщин) , а также его высвобождение из паравентрикулярного ядра, контролируемого CGRP.
Процессинг нейропептидов
Все нейропептиды процессируются из белков-предшественников и высвобождаются из везикул. Белки-предшественники (называемые пропептидами) протеолитически расщепляются и многие, но не все, также модифицируются с помощью C-концевого амидирования, которое необходимо для биологической активности. Важной особенностью процессинга является то, что это механизм, который может генерировать разнообразный портфель пептидов из одного гена. Таким образом, один белок-предшественник может кодировать несколько нейропептидов на основе процессинга, который может определять образование конечных зрелых нейропептидов. Например., клеточно-специфическое расщепление белка-предшественника проопиомеланокортина может генерировать либо адренокортикотропный гормон, либо β-эндорфин, которые обладают очень разными биологическими активностями.
Процессинг пептидов происходит как прогрессивный механизм от эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи до подмножества секреторных везикул, называемых везикулами плотного ядра.
Синтез и удаление сигнальной пептидной последовательности из пре-пропептида происходит в эндоплазматическом ретикулуме с образованием пропептида. Когда пептиды проходят секреторный путь через аппарат Гольджи, происходят протеолитическое расщепление и другие модификации, такие как гликозилирование некоторых пептидов. Протеолитическое расщепление эндопептидазами, часто рядом с основными остатками (лизином или аргинином), продолжается в секреторных везикулах. Кроме того, расщепление C-концевых остатков и C-концевое амидирование также происходит для некоторых пептидов в везикулах.
Экзоцитоз нейропептидов
Секреторные везикулы, которые называются везикулами с плотным ядром, из-за накопленных пептидов, вызывающих плотное окрашивание на электронных микрофотографиях, транспортируются от тела клетки вниз по аксону. В зависимости от длины аксона транспортировка может занять часы или даже день. Плотные сердцевинные пузырьки присутствуют по всему нейрону, но особенно много их в дендритах, теле клетки и варикозном расширении в аксоне. В синапсах они совмещены с четкими синаптическими пузырьками, которые содержат классические нейротрансмиттеры, такие как глутамат. Плотное ядро и прозрачные синаптические везикулы часто высвобождаются совместно, хотя и несколько разными механизмами.
Подобно нейротрансмиттерам, нейропептиды высвобождаются кальций-зависимым экзоцитозом в ответ на деполяризацию или другие сигналы. Однако, в отличие от прозрачных синаптических пузырьков, плотные сердцевинные пузырьки не нуждаются в специализированном пресинаптическом аппарате для высвобождения. Везикулярное высвобождение нейропептидов из дендритов и тела клеток наблюдается в различных нейронах ,том числе нейронных клеточных тел в ганглиях задних корешков. Нейропептиды оказывают относительно медленное и продолжительное действие на большей площади, чем классические нейротрансмиттеры.
Из-за везикулярного хранения нейропептидов, когда нейрон активируется, он быстро высвобождает их в виде относительно большого болюса. Этот механизм массового высвобождения может быть важным в контексте моноклональных антител, блокирующих CGRP, которые сейчас проходят клинические испытания при некоторых нейропсихиатрических расстройствах . В частности, будет ли достаточно антител, чтобы немедленно изолировать нейропептид до того, как он свяжется со своим рецептором?
Если предположить, что средний диаметр плотных сердцевинных везикул составляет 100–200 нм, то объем каждого пузырька должен составлять около 2 × 10 6 кубических нм или 2 × 10 –18 л / везикула. При этих значениях 10 ммоль / л × 2 × 10 -18 л = 2 × 10 -20 моль / везикула. . Каждый из этих нейронов имеет примерно 10 в 6 ст. плотных сердцевинных пузырьков и высвобождает ~ 10 а 7 ст. молекул в секунду. По общему признанию, эти числа могут быть выше из-за обилия пептидов в нейронах гипоталамуса (например, хромаффинные клетки имеют ~ 20000 плотных ядерных везикул ).
Таким образом, консервативная оценка такова, что по крайней мере сотни пузырьков будут высвобождены из нейрона в течение нескольких секунд. Таким образом, миллионы нейропептидов, вероятно, высвобождаются за короткий промежуток времени всего из одной клетки. Основываясь на этих приблизительных расчетах, кажется вероятным, что блокирующие антитела будут способны притуплять, но вряд ли полностью блокируют передачу сигналов нейропептида.
"Поезда дальнего следования"
Возможно, недооцениваемая особенность нейропептидов заключается в том, что в отличие от классических нейротрансмиттеров нейропептиды диффундируют из точки их высвобождения и, следовательно, могут действовать на относительно большом расстоянии. Это распределение, обусловленное диффузией, называется объемной передачей или дисперсией. Объемная передача - это несинаптическая дисперсия во внеклеточной жидкости и спинномозговой жидкости. Следует отметить, что этот механизм также может применяться к нейротрансмиттерам в определенных ситуациях, например дофамину и норэпинефрину, которые могут выделяться при варикозном расширении аксонов. После высвобождения пептиды очень медленно удаляются из внеклеточного пространства. Это медленное удаление происходит из-за отсутствия механизма обратного захвата пептидов. Напротив, классические нейротрансмиттеры быстро удаляются из синаптической щели с помощью насосов обратного захвата. Сочетание объемной передачи и отсутствия обратного захвата способствует относительно длительному эффекту нейропептидов.
Инактивация происходит под действием внеклеточных протеаз, которые в некоторых случаях могут фактически создавать различные биоактивные пептиды. Временной масштаб этой инактивации для большинства пептидов остается предположительным.
Период полураспада в крови, как правило, находится в диапазоне минут, но это не может быть подходящей мерой. Например, период полураспада CGRP в плазме составляет 7 минут , хотя он имеет гораздо более продолжительное действие в коже, порядка 30 часов , а период полураспада во внеклеточной жидкости или спинномозговой жидкости неизвестен. Точно так же окситоцин и вазопрессин имеют разные периоды полураспада: ~ 2 мин в плазме по сравнению с ~ 20 мин в спинномозговой жидкости. Остается понять, как долго пептиды остаются биологически активными в различных областях тела?
Механизм действия
Все нейропептиды действуют как преобразователи сигналов через рецепторы на поверхности клетки. Почти все нейропептиды действуют на рецепторы, связанные с G-белком. Это важное отличие от рецепторов, связанных с ионным каналом, поскольку передача сигналов, связанных с G-белком, согласуется с нейропептидами, вызывающими более медленный и модулирующий ответ по сравнению с нейротрансмиттерами. Кроме того, нейропептидные рецепторы имеют относительно высокое сродство к лигандам (наномолярный Kds) по сравнению с рецепторами нейротрансмиттеров. Это позволяет небольшому количеству распространенного пептида по-прежнему активировать рецепторы. Таким образом, сочетание этих свойств позволяет нейропептидам проявлять активность на относительно больших расстояниях при относительно низких концентрациях.
Модуляция в мозге и на периферии
Модуляция нейропептидов клеток-мишеней может происходить с помощью двух различных, но перекрывающихся механизмов. Они могут действовать в головном мозге как нейромодуляторы, а на периферии - как сигнальные молекулы. Учитывая эти особенности, нейропептиды способны изменять сенсорное восприятие. Примером могут служить действия CGRP на периферии и в центральной нервной системе. CGRP может изменять микросреду тригемино-сосудистой сети, чтобы потенциально сенсибилизировать ноцицепторы тройничного нерва, а также действовать в головном мозге, усиливая глутаматергическую передачу сигналов нейронов ЦНС. Эти два механизма не обязательно независимы, поскольку измененные периферические сигналы могут привести к изменению нейромодулирующей активности в головном мозге. Например, недавно было сообщено, что изменения сосудистого кровотока в паренхимных артериолах могут изменять активность пирамидных нейронов в кортикальных срезах. И наоборот, центрально высвобождаемый CGRP может также изменять кровоток in vivo глубоко в головном мозге. Интересно предположить, что эти механизмы могут обеспечивать связь между периферическими и центральными действиями CGRP при нейропсихиатрических расстройствах.
Как нейромодуляторы в ЦНС нейропептиды могут усиливать или ослаблять синаптическую активность. Кроме того, из-за их способности диффундировать из синаптической щели и как следствие их высвобождения из несинаптических участков, таких как тела клеток и варикоз аксонов, нейропептиды также могут действовать несинаптически посредством объемной передачи, описанной выше. Нейрон, запускающий только классические нейротрансмиттеры с низкими молекулами, такие как глутамат, вызывает быстрый и кратковременный возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП). Напротив, высвобождение нейропептидов из нейронов может либо не иметь никакого эффекта само по себе, либо вызывать медленное начало и длительное действие ВПСП. При объединении вместе либо в виде совместного высвобождения из одного и того же нейрона или из разных нейронов, нейропептид может увеличивать амплитуду и продолжительность ВПСП, даже если нейропептид сам по себе не вызывает ВПСП.
Таким образом, нейропептид может модулировать (увеличивать или уменьшать) постсинаптический ответ на нейротрансмиттер. В этом качестве нейропептиды могут влиять на многие функции, включая обезболивание, вознаграждение, прием пищи, метаболизм, репродуктивную функцию, социальное поведение, обучение и память.
На периферии нейропептиды могут действовать подобно пептидным гормонам и действовать на различные ткани-мишени, включая периферические нервы и ганглии, чтобы модулировать клеточную передачу сигналов. Эти действия могут происходить локально или на расстоянии. Следствием этого является то, что нейропептиды могут модулировать почти все функции организма. Примером периферических действий нейропептидов, имеющих отношение к мигрени, может быть сосудистая система головного мозга. Сосудистая сеть сильно иннервируется сенсорными, парасимпатическими и симпатическими нервами . Эти нервы высвобождают множество нейропептидов, включая CGRP, PACAP, NPY, а также нейротрансмиттеры (например, ацетилхолин, норадреналин, оксид азота), которые могут повышать или понижать тонус сосудов
Добавить комментарий