Вакцины против вирусов
Самым простым способом предовтращения нейровоспаления и связанного с ним нейропсихиатрических расстройств было бы найти профилактику наиболее важных агентов , например, участвующих в развитии нейродегенеративных расстройств. Мы могли бы разработать эффективные вакцины против предполагаемых патогенов. Недавняя разработка вакцин против SARS-CoV2 дает надежду на то, что мы сможем разработать вакцину против вируса герпеса HSV-1 и других герпесвирусов, таких как HHV6, HHV7 или CMV.
Противовирусные препараты
Если это невозможно, прерывистая вторичная профилактика у всех людей, особенно у гомозиготных носителей APOE4 , если мы говорим скажем о болезни Альцгеймера должна быть начата с ацикловира - противовирусного лечения, которое почти не вызывает побочных эффектов.
Таким образом, существуют веские аргументы в пользу использования так или иначе прерывистого противовирусного лечения у лиц, которые наиболее восприимчивы к пожизненным инфекциям HSV-1, опоясывающего герпеса или проявляют признаки реактивации, измеряемые уровнем IgM в сыворотке. Это дешевое, доступное лечение с большим потенциалом. В настоящее время продолжается исследование II фазы валацикловира у пациентов с легким течением болезни Альцгеймера. Следует отметить, что это лечение должно быть эффективным на доклинической стадии, предотвращая развитие нейродегенеративного расстройства, или на продромальной стадии (MCI), задерживая или предотвращая прогрессирование до полной деменции. Пенцикловир, фоскарнет, валацикловир, Bay57-1293 и биофлавоноиды, полученные из листьев гинкго двулопастного , были предложены для возможного использования для профилактики или, по крайней мере, для остановки прогрессирования болезни Альцгеймера.
Та же тактика может быть использована и в отношении других патогенов, таких как P. gingivalis . Вакцина, нейтрализующая гингипаин, токсичные протеазы P. gingivalis , может быть эффективной для предотвращения болезни Альцгеймера. Повторные курсы антибиотиков также могут быть предусмотрены для бактерий, спирохет и хламидий, но все различные стратегии использования антибиотиков не увенчались успехом ни в одном РКИ, проведенном до сих пор. Антибиотики тетрациклинового ряда (миноциклин или доксициклин) или рифампин оказались неэффективными. Даже причин здесь может быть несколько (время лечения, доза, используемые пути, мозговой транспорт), эти неудачи, к сожалению, исчерпали конвейер лечения антибиотиками многих нейропсихиатрических расстройств и нейродегенеративных заболеваний , в частности. Надежда возродилась с разработкой потенциальных ингибиторов гингипаина, поскольку гингипаин является фактором вирулентностиP. gingivalis и играет решающую роль в колонизации хозяина и в инактивации противомикробной защиты хозяина и, таким образом, обеспечивает патогенность и выживание P. gingivalis. Было обнаружено, что разработанные ингибиторы гингипаина COR286, COR271 и COR388 вызывают гибель бактерий и снижают бактериальную нагрузку в моделях на животных. К сожалению, нет эпидемиологических данных о пожизненном применении антибиотиков и развитии болезни Альцгеймера, как это существует для противовирусных препаратов или нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAID).
Диета
Возникновение дисбактериоза/патобионта можно предотвратить с самого раннего периода жизни с помощью диеты, поддерживающей здоровье микробиоты кишечника. В этом контексте сбалансированная противовоспалительная диета, такая как средиземноморская или азиатская диета, может быть здесь успешным кандидатом для профилактики нейропсихиатрических расстройств. В отличие от западной диеты, эти диеты содержат много полезных продуктов, поддерживающих сбалансированную воспалительную среду даже во время старения, когда воспаление очень частое. Многие компоненты, такие как полифенолы, короткоцепочечные жирные кислоты, флавоноиды, белки, витамины группы В, куркумин и олигоэлементы (включая селен, медь, кобальт, магний), обеспечивают здоровую гомеодинамическую среду, уменьшая провоспалительные, прооксидантные и эпигенетические модулирующие эффекты внутренние и внешние вызовы.
Нестероидные противовоспалительные средства
Уже существуют многочисленные фармакологические средства для вмешательства на уровне нейровоспаления, такие как упомянутые NSAID. Даже спорный, этот подход был показан эффективным, когда пациенты с ревматоидным артритом успешно лечились и процессы нейродегенерации здесь фиксировались значительно реже. До сих пор остается открытым вопрос, является ли это влияние прямым или косвенным. Недавно было показано, что блокада периферического миелоидного ЕР2 (рецептора простагландина Е2) восстанавливала метаболизм глюкозы, уменьшала возрастное воспалительное состояние и обращала вспять снижение когнитивных функций у стареющих мышей. Эти результаты позволяют предположить, что регуляция иммунометаболизма макрофагов/микроглии может оказывать на нейровоспаление модулирующее действие, приводящее к улучшению когнитивных функций.
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов
В течение длительного времени применение блокаторов ангиотензиновых рецепторов, включая кандесартан, телмисартан или лозартан, приводило к уменьшению нейровоспаления, но только на животных моделях. В исследовании ONTARGET с использованием телмисартана по сравнению с ингибитором АCE группа телмисартана показала меньшее снижение MMSE, чем контрольная группа. Другим предполагаемым перепрофилированным препаратом может быть фасудил, который является селективным ингибитором киназы rho (ROCK) 1 и 2 и мощным сосудорасширяющим средством. Этот препарат обладает противовоспалительными свойствами, которые снижают продукцию IL-1 и TNFα в модели на крысах.
Ингибиторы холинэстеразы
Другим многообещающим соединением может быть фенсерин, который является ингибитором холинэстеразы. В доклинических моделях этот препарат подавлял выработку IL-1 для защиты от свободных радикалов и снижения эксайтотоксичности, что приводило к уменьшению нейровоспаления.
Противоревматические препараты
Другими лекарствами, которые также могут иметь многообещающие применения, являются противоревматические препараты, модифицирующие заболевание (DMARD), которые используются при других воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит.
Антибиотики
Можно рассмотреть и другие перепрофилированные молекулы, такие как β-лактамный антибиотик цефтриаксон, который увеличивает экспрессию астроцитарного переносчика глутамата 1 (GLT1), что приводит к снижению эксайтотоксичности и нейровоспаления за счет детоксикации мозга от глутамата. Цефтриаксон может также играть противовоспалительную и антиоксидантную роль.
Сальбутазол, трифузал и этанерцепт
Другие соединения, полезные при нейродегенеративных заболеваниях , а именно сальбутамол и трифузал (ингибитор агрегации тромбоцитов), являются антиоксидантами, блокируя циклооксигеназу 1, и противовоспалительными, модулируя, среди прочего, NF-κB. Недавнее исследование показало, что пациенты с ревматоидным артритом подвержены повышенному риску болезни Альцгеймера , но те, кто принимал этанерцепт, имели более низкий риск развития этого нейродегенеративного заболевания.
Стимуляция иммунной системы
Эффективным подходом профилактики и лечения нейровоспаления может быть потенцирование начальных иммунных и воспалительных реакций для усиления антимикробной защиты. Одним из первых событий в иммунной борьбе с патогенами является выработка интерферонов (IFN), которые модулируют воспалительную реакцию, уничтожают патоген и стимулируют иммунную систему, чтобы она стала более эффективной. Лечение анти-CSF-1R может усиливать выработку IFN типа I, как показано при раке. Выработка других провоспалительных цитокинов, система комплемента и образование свободных радикалов также могут быть усилены этим лечением. Иногда препараты, одобренные для лечения других заболеваний (например, рака), могут быть повторно использованы для лечения других хронических воспалительных заболеваний и нейровоспаления , в частности. Это может иметь место для ингибиторов тирозинкиназы (например, дазатиниб), ингибиторов иммунных контрольных точек (например, PD1, PD1L, CTLA-4) в не-Т-клетках, таких как дендритные клетки , которые могут усиливать врожденный иммунный ответ и запускать адаптивный иммунный ответ. отклик. В исследованиях на животных ингибиторы контрольных точек улучшали когнитивные функции.
Некоторые иммуномодулирующие агенты также могут быть рассмотрены для лечения болезни Альцгеймера. Копаксон, используемый при рассеянном склерозе для усиления иммунного ответа Т-клеток, может модулировать ответ микроглии. Рапамицин, ингибитор mTOR, используемый в качестве антивозрастного препарата, может рассматриваться в качестве иммуномодулирующего препарата при нейродегенеративных расстройствах , поскольку доклинические данные показали, что он может поддерживать целостность гемато - энцефалического барьера и уменьшать патологию Aβ. Талидомид и его производные являются иммуномодулирующими препаратами, снижающими уровни TNFα и регулирующими активацию микроглии и астроцитов в доклинических исследованиях.
Важно отметить, что использование терапевтических средств, повышающих антимикробную эффективность иммунного ответа головного мозга, должно очень строго контролироваться по мощности и времени, поскольку длительная стимуляция приведет к хроническому воспалению, клеточному старению, хроническому нейровоспалению и повреждению нейронов/синапсов.
Геропротекторы и сенолитики
Старение, наиболее важный фактор риска развития нейродегенеративных расстройств , связано с изменениями в иммунной системе, которые способствуют снижению антимикробной защиты. Вполне возможно, что модуляция иммунных изменений при старении может быть жизнеспособной стратегией профилактики и лечения болезни Альцгеймера , и для этого подхода могут быть полезны геропротекторы. В исследованиях на животных было показано, что молодая кровь влияет на когнитивный статус, и результаты этих исследований послужили моделью для клинических испытаний 1 фазы на людях, демонстрирующих осуществимость и безвредность такого лечения. То же самое можно сказать и об ингибиторах mTOR, которые продемонстрировали иммуномодулирующие эффекты у пожилых людей за счет повышения эффективности противогриппозной вакцины. В этом смысле также предлагалось лечение IL-7 и тимозином β4..
Метформин
Использование сенолитиков в точной временной шкале также может быть полезным, поскольку предполагается, что стареющие клетки через фенотип SASP являются основными медиаторами старения и воспаления, а микроглия и астроциты могут со временем принять стареющий фенотип. Среди этих сенолитиков можно рассматривать метформин, который используется при лечении диабета 2 типа. В настоящее время проводится клиническое испытание фазы 3, чтобы выяснить, может ли метформин улучшать метаболизм глюкозы в CNS или снижать заряд стареющих клеток. В ретроспективных эпидемиологических исследованиях метформин показал снижение риска когнитивных нарушений. Рапамицин и другие агенты, модулирующие/ингибирующие путь mTOR, могут действовать как сенолитики.
Модифирующая болезнь терапия : настоящее и будущее
Если мы рассмотрим состав микробиома для объяснения патогенеза нейропсихиатрических , и в частности, нейродегенеративных расстройств, мы также должны задуматься, почему многие , в том числе , и пожилые люди не заболевают этими болезнями. Вероятно , у этих людей в кишечнике могут быть метаболически и иммунологически активные бактерии, которые могут продуцировать полезные небольшие молекулы, специально нацеленные на мозг. Этот вопрос заслуживает изучения методами последнего поколения, такими как искусственный интеллект, транскриптомика, системная биология и комплексный системный подход, которые позволили бы нам исследовать этот вопрос.
Еще одним направлением лечения, которое следует изучить, являются антимикробные характеристики AMP. Анализ белков, сравнивающий известные AMP и Aβ, подтвердил структурную гомологию между Aβ и определенным семейством бактериоцинов. Бактериоцины традиционно синтезируются бактериями против других бактерий. Aβ также имеет структурное сходство с другим AMP, называемым LL-37. Это означает, что оба могут эффективно уничтожать микробы, а также образовывать цитотоксические растворимые олигомеры и нерастворимые фибриллы. Таким образом, возможно, что в будущем структура и свойства Aβ могут служить шаблоном для продвинутых вычислительных моделей для разработки новых более мощных специфических AMP.
Малые молекулы, нацеленные на нейровоспаление (т.е. маситиниб, ALZT-OP1, COR388, телмисартан, сумифилам, нефламапимод, азелирагон, DNL758, находятся в стадии 3 клинических испытаний). За исключением ALZT-OP1, все эти молекулы нацелены на стадии от легкой до умеренной развитие нейродегенеративных изменений. ALZT-OP1 нацелен на раннюю стадию заболевания, и результаты этих исследования будут доступны между 2020 и 2024 годами .
Четыре препарата, направленные на воспаление/инфекцию/иммунитет (17,6% всех агентов), в настоящее время проходят 3-ю фазу клинических испытаний. Во-первых, это ALZT-OP1 (кромолин + ибупрофен), направленный на увеличение клиренса Aβ путем модулирования активации микроглии; следующий - азелирагон, антагонист RAGE, направленный на снижение нагрузки Aβ и нейровоспаления в головном мозге; третий — маситиниб - ингибитор тирозинкиназы, предназначенный для уменьшения заряда Aβ и фосфорилирования тау; и последний - COR388, ингибитор бактериальной протеазы, нацеленный на гингипаин, направленный на уменьшение нейровоспаления и нейродегенерации гиппокампа.
Есть также несколько клинических испытаний фазы 2, направленных на воспаление / инфекцию / иммунитет, в том числе четыре с использованием биологических препаратов и семь малых молекул. Один использует куркумин и аэробную йогу, чтобы использовать их антиоксидантные и противовоспалительные свойства и бороться с нейровоспалением. Даратумумаб представляет собой моноклональное антитело, нацеленное на CD38, которое, как ожидается, оказывает иммуномодулирующее действие за счет снижения активности микроглии. CD38 представляет собой гликопротеин, обнаруженный на поверхности многих иммунных клеток, включая CD4 + , CD8 + ., В-лимфоциты и натуральные клетки-киллеры (NK). CD38 также участвует в клеточной адгезии, передаче сигналов и передаче сигналов кальция. Роль CD38 противоречива и зависит от типов клеток, агрессии и момента иммунной стимуляции. Однако он может играть определяющую роль в модуляции воспалительных процессов, таких как нейровоспаление.
Дазатиниб и кверцетин являются соответственно ингибитором тирозинкиназы и флавоноидным антиоксидантом с выраженной сенолитической активностью. Они оба могут уменьшить воспаление и усилить иммунный ответ. Чтобы подавить иммунную систему, GB301 представляет собой испытание, включающее выделение аутологичных Treg от пациентов с болезнью Альцгеймера, их увеличение и повторную инъекцию, ожидая стимулирования иммунного гомеостаза и уменьшения нейровоспаления. Ожидается, что леналидомид, противоопухолевый и иммуномодулирующий препарат, будет снижать уровень провоспалительных цитокинов TNFα, IL-6 и IL-8 и модулировать как врожденный, так и адаптивный иммунный ответ для уменьшения нейровоспаления.
L-серин, природная диетическая аминокислота, уменьшающая нейровоспаление, играет роль в сохранении нейронов головного мозга, подобно монтелукасту, антагонисту лейкотриеновых рецепторов, который уменьшает воспалительные пути и повреждение нейронов. Ожидается, что сарграмостим (GM-CSF) будет модулировать нейровоспаление, стимулируя правильный иммунный ответ, который будет удалять Aβ и улучшать синаптические функции. Уже обсуждались исследования агентов, модулирующих инфекцию/воспаление, рифаксимина (антибиотик) и валацикловира (противовирусный). Ожидается, что все эти исследования будут завершены в ближайшие годы с надеждой, что некоторые из них могут быть доведены до испытаний фазы 3 и в конечном итоге станут лекарством, модифицирующим заболевание.
В фазе 1 испытаний также находятся некоторые потенциальные препараты, в том числе AL002 (моноклональное антитело, нацеленное на рецепторы TREM2), AL003 (моноклональное антитело, нацеленное на SIGLEC-3: CD33), J1J-40346527 (антагонист CSF-1R), сальсалат (НПВП), рапамицин ( NCT042009110 (CARPEDIEM) и XPro1595 (ингибитор TNF). Все они предназначены для смягчения нейровоспаления либо за счет снижения активации микроглии, либо за счет увеличения функциональности микроглии для фагоцитоза и клиренса Aβ. Открытие того, что MMP13 и PI3K участвуют в продукции Aβ на более поздних стадиях нейровоспаления, может стимулировать использование многоэтапного лечения, включающего смягчение нейровоспаления и модуляцию пути MMP13. Это также может относиться ко многим уникальным методам лечения, которые могут быть более эффективными в сочетании с многоцелевыми целями. Среди всех этих молекул, упомянутых выше, ни одна из них не доказала существенной эффективности во время испытаний, но нам следует дождаться завершения этих испытаний, чтобы узнать, может ли какое-либо из них стать средством, модифицирующим заболевание.
Заключение
Каждый из предложенных методов лечения можно рассматривать с двух возможных точек зрения. Одним из них является профилактика, когда предусмотренные лекарства, вакцины или другие средства должны применяться к молодым людям до появления каких-либо симптомов нейропсихиатрических расстройств , связанных с нейровспалением. Другой будет направлен на остановку или, по крайней мере, задержку прогрессирования заболевания, когда оно уже проявляется.
Добавить комментарий