1.
Где и каким путем вырабатывается прогестерон?
Прогестерон (от progestin pro «для» и gest «беременность») — это натуральный прогестин, Pregn-4-ene-3, 20-dione или P4, который является наиболее распространенным гормоном, вырабатываемым гонадами. Он синтезируется в основном желтым телом яичника, корой надпочечников и плацентой в случае беременности. У мужчин прогестерон вырабатывается клетками Лейдига яичек и корой надпочечников. В меньшей степени прогестерон также вырабатывается на гораздо более низких уровнях , жировой и другими тканями. Как и некоторые другие стероиды, прогестерон также синтезируется нейронами и глией (нейростероидное действие) и действует на ткани нервной системы (т. е. проявляет нейроактивное стероидное действие). Все ферменты, необходимые для преобразования холестерина в прегненолон и впоследствии в прогестерон, также широко распространены в мозге. Прогестерон может далее метаболизироваться в другие нейроактивные стероиды, из которых аллопрегнанолон является наиболее важным. Синтез прогестерона требует преобразования холестерина в прегненолон ферментом цитохрома P450scc, а затем преобразования прегненолона в прогестерон 3β-гидроксистероиддегидрогеназами (3β-HSD). Кроме того, прогестерон может последовательно преобразовываться в свои нейроактивные 5α-восстановленные метаболиты: 5α-дигидропрогестерон (5α–DHPROG) 5α-редуктазами; и 3α-5α-THPROG 3α-гидроксистероиддегидрогеназами (3α-HSD). Пул прогестерона в нервной системе зависит от его периферического синтеза, поглощения мозгом и накопления; его локального синтеза; и его метаболизма.
Какие эффекты прогестерона отмечены в центральной нервной системе?
Прогестерон отличается широким спектром эффектов в мозге, включая воспроизводство и сексуальное поведение, развитие и дифференциацию тканей центральной нервной системы, миелинизацию и нейропротекцию (Schumacher M., et.al., 2012). Лечение прогестероном уменьшает отек, воспаление, нарушение функции гемато-энцефалического барьера и способствует выживанию новорожденных нейронов и их функциональному восстановлению.
Почему короткая лютеиновая фаза снижается вероятность беременности?
Наличие прогестерона является предпосылкой для имплантации эмбриона, тогда как его отсутствие вызывает потерю беременности. Дефекты лютеиновой фазы, т. е. короткая или недостаточная лютеиновая фаза, связанная с недостаточным производством прогестерона, снижают шансы на успешную беременность.
2
Какое внепродуктивное действие оказывает прогестерон?
Прогестерон оказывает значительное внерепродуктивное действие через множество негеномных сигнальных путей. Эти функции включают иммуномодуляцию (Hughes G., et.al., 2013), релаксацию матки (Bulletti C.,et.al., 1993), ингибирование биосинтеза холестерина (Metherall J., et.al., 1996) и нейропротекцию (Arafat E., et.al., 1988).
Что понимается под термином "нейроактивные стероиды" и какие функции в нервной системы они реализуют?
Термином "нейроактивные стероиды" обозначают все стероиды, которые могут регулировать нейронные функции, включая стероидные гормоны, нейростероиды и синтетические стероиды. Нейроактивные стероиды выполняют важные функции как в центральной, так и в периферической нервной системе и могут представлять собой терапевтическую стратегию для лечения расстройств нервной системы.
Может ли прогестерон проходить через гемато-энцефалический барьер?
Благодаря своему небольшому размеру и жирорастворимости циркулирующий прогестерон легко пересекает гематоэнцефалический барьер путем свободного трансмембранного транспорта и диффундирует по нервным тканям. Однако большинство стероидов связываются и транспортируются гормон-связывающими белками в крови, и это связывание модулирует их доступность и транспорт через данный барьер. Что касается прогестерона, то это связывание оказывает скромное влияние на его транспорт в мозг.
3.
Какую роль играет ядерный рецептор прогестерона?
Прогестерон является эндогенным 21-углеродным стероидным гормоном. Разнообразные биологические эффекты прогестерона опосредуются либо через ядерные, либо неядерные рецепторные механизмы. Ядерный рецептор прогестерона (PR) относится к стероидной подгруппе факторов транскрипции, которые активируют транскрипцию генов и образование белков. После пересечения клеточной мембраны прогестерон связывается с доменом связывания лиганда ядерного PR и вызывает специфическое конформационное изменение. Комплекс рецептор-стероид димеризуется и, вмешиваясь в различные другие факторы транскрипции, взаимодействует с промоторами, содержащими элементы, реагирующие на прогестерон, в целевых генах, регулируемых гормонами ь(Kuhl H.et.al., 2011).Этот классический геномный механизм действия стероидов, включающий микро рибонуклеиновой кислоты и синтез стероидов, является медленным, длится в течение часов или дней и является основным регулятором женской репродукции. Известино два основных рецептора прогестерона, рецептор прогестерона A (PR-A, длиной 116 кДа) и рецептор прогестерона B (PR-B, 4 кДа, с отсутствием 164 аминокислот на N-конце), которые экспрессируются одинаково в физиологических условиях. Оба рецептора кодируются одним геном на хромосоме 11 и контролируются проксимальной областью промотора PR-A (Leonhardt S., et.al., 2003).
Какие эффекты прогестерона используются при лечении последствий черепно-мозговой травмы и инсульта?
Уровни прогестерона и его метаболитов в мозге нарушаются при патологических состояниях и могут корректироваться в ответ на нейродегенерацию и травмы. Важно помнить, что эти регуляции могут зависеть от возраста, пола и времени. Снижения могут отражать нарушения регуляции, связанные с патологиями, и в этом случае нормализация до контрольных уровней оказывает полезные эффекты. С другой стороны, повышения могут быть частью эндогенных нейропротекторных и регенеративных процессов, а стимуляция эндогенного синтеза или экзогенное введение этих стероидов может оптимизировать эти естественные реакции. После черепно-мозговой травмы наблюдались изменения в экспрессии рецепторов прогестерона. Существуют веские доказательства того, что прогестерон уменьшает объем инфаркта и улучшает функциональное восстановление в экспериментальных моделях инсульта.
Выводы
Прогестерон синтезируется главным образом желтым телом яичника, корой надпочечников и плацентой в случае беременности; у мужчин в основном он вырабатывается яичками и корой надпочечников.
Прогестерон также синтезируется нейронами и глией и проявляет нейроактивное стероидное действие.
Прогестерон может метаболизироваться в другие нейроактивные стероиды, из которых аллопрегнанолон является наиболее важным.
Ферменты, необходимые для преобразования холестерина в прегненолон и впоследствии в прогестерон, широко распространены в мозге
Ядерный рецептор прогестерона относится к стероидной подгруппе факторов транскрипции, которые активируют транскрипцию генов и образование белков
Литература
Arafat E.S., Hargrove J.T., Maxson W.S. Sedative and Hypnotic Effects of Oral Administration of Micronized Progesterone May Be Mediated through Its Metabolites. Am. J. Obstet. Gynecol. 1988;159:1203–1209.
Bulletti C., Prefetto R.A., Bazzocchi G., Romero R., Mimmi P., Polli V., Lanfranchi G.A., Labate A.M.M., Flamigni C. Electromechanical Activities of Human Uteri during Extra-Corporeal Perfusion with Ovarian Steroids. Hum. Reprod. 1993;8:1558–1563
Hughes G.C., Clark E.A., Wong A.H. The Intracellular Progesterone Receptor Regulates CD4+ T Cells and T Cell-Dependent Antibody Responses. J. Leukoc. Biol. 2013;93:369–375.
Kuhl H. Pharmacology of progestogens. J. Für Reprod. Und Endokrinol.-J. Reprod. Med. Endocrinol. 2011;8:157–177
Leonhardt S.A., Boonyaratanakornkit V., Edwards D.P. Progesterone receptor transcription and non-transcription signaling mechanisms. Steroids. 2003;68:761–770.
Metherall J.E., Waugh K. Role of Multidrug Resistance P-Glycoproteins in Cholesterol Biosynthesis. J. Biol. Chem. 1996;271:2634–2640
Schumacher M., Hussain R., Gago N., Oudinet J.P., Mattern C., Ghoumari A.M. Progesterone synthesis in the nervous system: Implications for myelination and myelin repair. Front. Neurosci. 2012;6:10.
Добавить комментарий