1.
Где и каким путем вырабатывается прогестерон?
Прогестерон (от progestin pro «для» и gest «беременность») — это натуральный прогестин, Pregn-4-ene-3, 20-dione или P4, который является наиболее распространенным гормоном, вырабатываемым гонадами. Он синтезируется в основном желтым телом яичника, корой надпочечников и плацентой в случае беременности. У мужчин прогестерон вырабатывается клетками Лейдига яичек и корой надпочечников. В меньшей степени прогестерон также вырабатывается на гораздо более низких уровнях, жировой и другими тканями. Как и некоторые другие стероиды, прогестерон также синтезируется нейронами и нейроглией (стероидное действие) и действует на ткани нервной системы (т. е. проявляет нейроактивное стероидное действие). Все ферменты, необходимые для преобразования холестерина в прегненолон, которые подвергается метаболизму в другие нейроактивные стероиды (аллопрегнанолон) является наиболее важным. Синтез прогестерона требует преобразования холестерина в прегненолон ферментом цитохрома P450scc, а затем преобразования прегненолона в прогестерон 3β-гидроксистероиддегидрогеназами (3β-HSD). Кроме того, прогестерон может последовательно преобразовываться в свои нейроактивные 5α-восстановленные метаболиты: 5α-дигидропрогестерон (5α–DHPROG) 5α-редуктазами; и 3α-5α-THPROG 3α-гидроксистероиддегидрогеназами (3α-HSD). Пул прогестерона в нервной системе зависит от его периферического синтеза, поглощения мозгом и накопления; его локального синтеза; и его метаболизма.
Какие эффекты прогестерона отмечены в центральной нервной системе?
Прогестерон отличается широким спектром эффектов в мозге, включая воспроизводство и сексуальное поведение, развитие и дифференциацию тканей центральной нервной системы, образование миелиновых оболочек и протекцию (Schumacher M., et.al., 2012). Лечение прогестероном уменьшает отек, воспаление, нарушение функции барьера между мозгом и кровью и способствует выживанию новорожденных нейронов и их функциональному восстановлению.
Почему короткая лютеиновая фаза снижается вероятность беременности?
Наличие прогестерона является предпосылкой для имплантации эмбриона, тогда как его отсутствие вызывает потерю беременности. Дефекты лютеиновой фазы, т. е. короткая или недостаточная лютеиновая фаза, связанная с недостаточным производством прогестерона, снижают шансы на успешную беременность.
2
Какие эффекты оказывает прогестерон?
Прогестерон оказывает значительное вне -репродуктивное действие через множество негеномных сигнальных путей. Эти функции включают иммуномодуляцию (Hughes G., et.al., 2013), релаксацию матки (Bulletti C.,et.al., 1993), ингибирование биосинтеза холестерина (Metherall J., et.al., 1996) и нейропротекцию (Arafat E., et.al., 1988).
Что понимается под термином "нейроактивные стероиды" и какие функции в нервной системе они реализуют?
Термином "нейроактивные стероиды" обозначают все стероиды, которые могут регулировать нейронные функции, включая стероидные гормоны, нейростероиды и синтетические стероиды. Нейроактивные стероиды выполняют важные функции как в центральной, так и в периферической нервной системе и могут представлять собой терапевтическую стратегию для лечения расстройств нервной системы.
Может ли прогестерон проходить через барьер между кровью и мозгом?
Благодаря своему небольшому размеру и жиро-растворимости циркулирующий прогестерон легко пересекает гематоэнцефалический барьер путем свободного трансмембранного транспорта и диффундирует по нервным тканям. Однако большинство стероидов связываются и транспортируются гормон-связывающими белками в крови, и это связывание модулирует их доступность и транспорт через данный барьер. Что касается прогестерона, то это связывание оказывает скромное влияние на его транспорт в мозг.
3.
Какую роль играет ядерный рецептор прогестерона?
Прогестерон является эндогенным 21-углеродным стероидным гормоном. Разнообразные биологические эффекты прогестерона опосредуются либо через ядерные, либо неядерные рецепторные механизмы. Ядерный рецептор прогестерона (PR) относится к стероидной подгруппе факторов транскрипции, которые активируют транскрипцию генов и образование белков. После пересечения клеточной мембраны прогестерон связывается с доменом связывания лиганда ядерного PR и вызывает специфическое конформационное изменение. Комплекс рецептор-стероид димеризуется и, вмешиваясь в различные другие факторы транскрипции, взаимодействует с промоторами, содержащими элементы, реагирующие на прогестерон, в целевых генах, регулируемых гормонами (Kuhl H.et.al., 2011). Этот классический геномный механизм действия стероидов, включающий микро рибонуклеиновой кислоты и синтез стероидов, является медленным, длится в течение часов или дней и является основным регулятором женской репродукции. Известно два основных рецептора прогестерона, рецептор прогестерона A (PR-A, длиной 116 кДа) и рецептор прогестерона B (PR-B, 4 кДа, с отсутствием 164 аминокислот на N-конце), которые экспрессируются одинаково в физиологических условиях. Оба рецептора кодируются одним геном на хромосоме 11 и контролируются проксимальной областью промотора PR-A (Leonhardt S., et.al., 2003).
Какие эффекты прогестерона используются при лечении последствий черепно-мозговой травмы и инсульта?
Уровни прогестерона и его метаболитов в мозге нарушаются при патологических состояниях и могут корректироваться в ответ на дегенерацию и травмы нервной системы. Важно помнить, что эти регуляции могут зависеть от возраста, пола и времени. Снижения могут отражать нарушения регуляции, связанные с патологиями, и в этом случае нормализация до контрольных уровней оказывает полезные эффекты. С другой стороны, повышения могут быть частью эндогенных протекторных и регенеративных процессов, а стимуляция эндогенного синтеза или экзогенное введение этих стероидов может оптимизировать эти естественные реакции. После черепно-мозговой травмы наблюдались изменения в экспрессии рецепторов прогестерона. Существуют веские доказательства того, что прогестерон уменьшает объем инфаркта и улучшает функциональное восстановление в экспериментальных моделях инсульта.
В каких случаях женщинам назначают прогестерон?
Экзогенные и синтетические формы прогестерона (называемые «прогестинами») используются на протяжении всей жизни женщины для решения различных гинекологических проблем, включая нерегулярность менструального цикла, обильные или болезненные месячные, перименопаузальные переходы и, чаще всего, для контрацепции. Гормональная контрацепция, в частности, широко используется женщинами репродуктивного возраста, и ее использование существенно возросло с созданием различных вариантов родов. Национальные опросы показывают, что 67% женщин полагаются на гормональные методы, и 80% женщин сообщают, что использовали гормональную контрацепцию в какой-то момент своей жизни (Abma J et.al., 1997). Однако с момента появления комбинированной оральной контрацепции в 60-х годах прошлого века пользователи контрацепции сообщали о психиатрических побочных эффектах (в частности, о симптомах депрессии, перепадах настроения и раздражительности), и они упоминались как основная причина прекращения приема контрацептивов (Sanders S, et.al., 2001). При этом, показатели симптомов депрессии варьирующих от 16 до 56% среди женщин, принимающих комбинированные контрацептивы (Slap G.,1991). С тех пор, а также с появлением таблеток с более низкой дозой и альтернативных методов приема, опасения по поводу побочных эффектов, связанных с настроением, угасли. Однако даже сегодня большинство гормональных контрацептивов имеют «депрессию» и «изменения настроения», перечисленные как возможные побочные эффекты, и побочные эффекты, связанные с настроением, продолжают способствовать прекращению приема и несоблюдению его режима.
Как влияет на течение шизофрении у страдающих этим расстройством женщин, контрацепция с использованием прогестинов?
На сегодняшний день существует один обзор, оценивающий использование контрацепции среди женщин с шизофренией. Однако ни одно из рассмотренных исследований не оценивает влияние контрацепции на психопатологические симптомы в этой группе населения (Seeman M, Ross R. 2011).
Как прогестерон влияет на расстройства тревожного и депрессивного спектров?
Известно, что прогестерон повышается после стресса, причем, в некоторых источниках предполагалось, что прогестерон может изменять рецепторы 5-HT1A и действовать как седативное средство после стресса (Ladisich W et.al., 1977). Однако, литература о животных, в частности, по предменструальному периоду, предоставила некоторые доказательства того, что высокий уровень прогестерона может вызывать изменения настроения и способствовать тревоги. При этом, другие исследователи показали, что отмена прогестерона или антагонисты прогестерона (которые имитируют отмену прогестерона и/или снижение активности рецепторов прогестерона) могут привести к усилению депрессии. Кроме того, третьи авторы не обнаружили никакой связи между уровнем прогестерона и предменструальным настроением. Некоторые утверждали, что проблема заключается в острых изменениях в стероидах яичников или в скорости снижения уровня прогестерона, а не в устойчивых различиях в уровнях (Parry BL. et.al., 2017). Отметим, что за более чем 30 лет работы не было обнаружено последовательной связи между прогестероном и настроением в предменструальный период (Rubinow D., et.al., 2006). Совсем недавно в исследовании, в котором приняли участие 20 женщин с предменструальным синдромом и 21 здоровая контрольная группа, исследователи пришли к выводу, что, когда симптомы переопределяются как возникающие в менструальный период, а не как предменструальные, существует связь как с более низкими устойчивыми уровнями прогестерона, так и со снижением лютеиновой фазы (Roomruangwong C, et.al., 2019). Многие авторы пришли к заключению, что дифференциальная чувствительность к аллопрегненолону (а не какие-либо изменения в самом прогестероне) играет центральную роль в симптомах предменструального дисфорического расстройства (McEvoy K, Osborne LM. 2019).
Какое влияние на настроение оказывают депо медроксипрогестерона ацетата, подкожный контрацептивный имплант и внутриматочные спирали с локальным высвобождением прогестина?
Депо медроксипрогестерона ацетат было первой не пероральной формулой гормональной контрацепции и ранние исследования, показывающие связь между этим препаратом и симптомами настроения, привели к предупреждениям о связи контрацепции с настроением. Результаты двух ранних описательных исследований, опубликованных в 1996 и 1997 годах, сообщили о высоких показателях прекращения приема в течение 1 года (47% и 71% соответственно), при этом 6% (N = 18) из тех, кто прекратил прием этого препарата, ссылались на депрессию как на причину этого прекращения, и до 9% сообщили о продолжающихся симптомах депрессии в течение 3 месяцев после начала приема депо медроксипрогестерона (Sangi-Haghpeykar H, et.al., 1996). В небольшом ретроспективном анализе было обнаружено, что 33% (N = 21) подростков и 17% (N = 30) взрослых сообщили об изменениях настроения через 6 месяцев после начала применения подкожного контрацептивного импланта. На сегодняшний день нет исследований, оценивающих различия в симптомах настроения между различными дозировками локального высвобождения прогестина - внутриматочных спиралей длительного действия, причем, большинство исследований ограничены в обобщении, поскольку они в основном оценивали симптомы настроения среди женщин, использующих это средство для конкретных гинекологических жалоб.
Прогестерон синтезируется главным образом желтым телом яичника, корой надпочечников и плацентой в случае беременности; у мужчин в основном он вырабатывается яичками и корой надпочечников.
Прогестерон также синтезируется нейронами и глией и проявляет нейроактивное стероидное действие.
Прогестерон подвергается метаболизму в другие нейроактивные стероиды, из которых аллопрегнанолон является наиболее важным.
Ферменты, необходимые для преобразования холестерина в прегненолон и впоследствии в прогестерон, широко распространены в мозге
Ядерный рецептор прогестерона относится к стероидной подгруппе факторов транскрипции, которые активируют транскрипцию генов и образование белков
Литература
Abma JC, Chandra A, Mosher WD, Peterson LS, Piccinino LJ. Fertility, family planning, and women’s health: new data from the 1995 National Survey of Family Growth. Vital Health Stat 1997. May.23 (19):1–114
Arafat E.S., Hargrove J.T., Maxson W.S. Sedative and Hypnotic Effects of Oral Administration of Micronized Progesterone May Be Mediated through Its Metabolites. Am. J. Obstet. Gynecol. 1988.159:1203–1209.
Bulletti C., Prefetto R.A., Bazzocchi G., Romero R., Mimmi P., Polli V., Lanfranchi G.A., Labate A.M.M., Flamigni C. Electromechanical Activities of Human Uteri during Extra-Corporeal Perfusion with Ovarian Steroids. Hum. Reprod. 1993. 8:1558–1563.
Hughes G.C., Clark E.A., Wong A.H. The Intracellular Progesterone Receptor Regulates CD4+ T Cells and T Cell-Dependent Antibody Responses. J. Leukoc. Biol. 2013.93:369–375.
Kuhl H. Pharmacology of progestogens. J. Für Reprod. Und Endokrinol.-J. Reprod. Med. Endocrinol. 2011.8.157–177
Ladisich W Influence of progesterone on serotonin metabolism: a possible causal factor for mood changes. Psychoneuroendocrinology 1977.2(3):257–66.
Leonhardt S.A., Boonyaratanakornkit V., Edwards D.P. Progesterone receptor transcription and non-transcription signaling mechanisms. Steroids. 2003.68.761–770.
McEvoy K, Osborne LM. Allopregnanolone and reproductive psychiatry: an overview. Int Rev Psychiatr 2019. May.31. (3): 237–44.
Metherall J.E., Waugh K. Role of Multidrug Resistance P-Glycoproteins in Cholesterol Biosynthesis. J. Biol. Chem. 1996.271:2634–2640
Parry BL. For women with PMDD, acute changes in ovarian steroids, but not enduring higher levels, precipitate symptoms. Am J Psychiatr 2017. October 1.174(10):917–9
Roomruangwong C, Carvalho AF, Comhaire F, Maes M. Lowered plasma steady-state levels of progesterone combined with declining progesterone levels during the luteal phase predict peri-menstrual syndrome and its major subdomains. Front Psychol 2019.10:2446.
Rubinow DR, Schmidt PJ. Gonadal steroid regulation of mood: the lessons of premenstrual syndrome. Front Neuroendocrinol 2006. July.27 (2):210–6.
Sanders SA, Graham CA, Bass JL, Bancroft J. A prospective study of the effects of oral contraceptives on sexuality and well-being and their relationship to discontinuation. Contraception 2001. July.64.(1):51–8
Sangi-Haghpeykar H, Poindexter AN, Bateman L, Ditmore JR. Experiences of injectable contraceptive users in an urban setting. Obstet Gynecol 1996. August.88 (2):227–33.
Seeman M, Ross R. Prescribing contraceptives for women with Schizophrenia. J Psychiatr Pract 2011. July.17 (4):258–69.
Schumacher M., Hussain R., Gago N., Oudinet J.P., Mattern C., Ghoumari A.M. Progesterone synthesis in the nervous system: Implications for myelination and myelin repair. Front. Neurosci. 2012.6:10.
Slap GB. Oral contraceptives and depression: impact, prevalence and cause. J Adolesc Health Care 1981. Sep 1.2(1):53–64
Добавить комментарий