Клинико-патологический синдром прогрессирующего надъядерного паралича (PSP) был впервые описан в 1964 г. врачами . Steele, Richardson и Olszewski, где они подробно описали ряд пациентов с постуральной нестабильностью, двигательными аномалиями глаз, лицевой и шейной дистонией, деменцией и другими симптомами. Эта работа также детализировала первоначальные невропатологические находки, включая аргирофильные глобозы и пламяобразные включения как в сером, так и в белом веществе по всему стволу мозга, подкорковых и неокортикальных областях и сопутствующую потерю нейронов и дегенерацию белого вещества. Дальнейшее исследование с использованием иммуногистохимии в конечном итоге показало, что эти включения представляли собой скопления тау-белка, влияющего на нейроны, астроциты и глию. Тау - это белок, связанный с микротрубочками, который способствует стабильности аксонального цитоскелета. Из-за альтернативного сплайсинга доменов E2, E3 и E10 сайта связывания микротрубочек существует шесть изоформ тау либо с 4 повторяющимися доменами (4R, который включает область E10), либо с 3 повторяющимися доменами (3R, который исключает E10). При болезни Альцгеймера, тау патология существует в 3R / 4R в спаренной спиральной конформации нити, которая возникает в сочетании с отложениями бляшек амилоида-β. Напротив, PSP представляет собой «чистую таупатию», при которой скопления тау, состоящие в основном из видов 4R тау, являются патогенными поражениями. По этой причине PSP часто является мишенью для испытаний противотау-терапевтических средств. PSP и кортикобазальная дегенерация (CBD) являются 4R таупатиями, при которых виды тау расположены в конформациях прямых филаментов. Различия в конформации обусловлены разной ориентацией составляющих их C-образных субъединиц тау, причем субъединицы 3R / 4R тау направлены друг к другу, что приводит к спиральной конформации, тогда как при таупатиях 4R C-образные субъединицы расположены как бы назад. В то время как PSP и CBD являются таупатиями 4R, патологические особенности PSP обычно представляют собой пучковые астроциты и глобальные нейрофибриллярные клубки, тогда как CBD имеет астроцитарные бляшки и баллонные бледные нейроны с нитевидными включениями тау-нейронов, которые влияют на корковые области более серьезно, чем подкорковые области, и в отдельных областях.
Преобладание классического Richardson синдрома презентации PSP составляет примерно 6/100000, со средним возрастом начала в середине 60-х годов и продолжительности болезни примерно 6 лет. Однако становится все более очевидным, что множественные клинические фенотипы, помимо первоначально описанного фенотипа синдрома Ричардсона, могут быть результатом патологии PSP. Патология PSP может быть обнаружена у пациентов с паркинсонизмом, имитирующим болезнь Паркинсона (PSP-P), лобно-височной деменцией (PSP-F), кортикобазальным синдромом (PSP-CBS) и другими. Несмотря на эти достижения, современные методы лечения PSP остаются симптоматическими, а лекарства, модулирующие болезнь, остаются труднодоступными, несмотря на обширные усилия. Текущие стратегии сосредоточены на нацеливании на белок тау с помощью различных механизмов, включая иммунотерапию и генную терапию.
Первые критерии , основанные на большой серии аутопсии подтвержденных и консенсуса экспертов были выделены Litvan и др. в 1996 г. (критерии NINDS-SPSP), им были изложены основные клинические признаки того, что в настоящее время известно как синдром PSP-Ричардсона (PSP-RS) - постепенного прогрессирующего расстройства, поражающего пациентов старше 40 лет с вертикальным надъядерным параличом взгляда или постуральным параличом взгляда. нестабильность и которые проявляются уже в первый год от начала заболевания.
До одной трети пациентов с PSP имеют предрасположенность, изначально отмеченную паркинсонизмом (PSP-P), который может иметь асимметричные акинетические ригидные черты, тремор в покое и даже умеренную реакцию на леводопу на ранней стадии заболевания с более классическим синдромом Ричардсона, развивающимся только спустя годы. Пациенты с PSP-P имеют значительно более длительную выживаемость по сравнению с пациентами с классическим представлением PSP-RS. Другие пациенты могут иметь симптомы лобно - височных признаков деменции , апатии и / или растормаживания (PSP-F) , или прогрессивный , непроизвольной афазии с апраксией речи (PSP-SL).
МРТ
Биомаркеры структурной нейровизуализации в PSP включают хорошо описанные «знак колибри» , «знак ипомеи» или знак Микки-Мауса , все из которых являются результатом атрофии среднего мозга
Лечение
Современные фармакологические методы лечения PSP симптоматичны и, как правило, демонстрируют слабую или умеренную эффективность. Препараты леводопы могут использоваться для лечения брадикинезии и ригидности, нарушающих функцию. В одном ретроспективном исследовании патологически подтвержденных пациентов с PSP, 32% случаев показали улучшение> 30% по Единой шкале оценки болезни Паркинсона, а в 4% случаев - дискинезии, вызванные леводопой. Однако ответы на леводопу часто мягче, чем при болезни Паркинсона, и для их достижения требуются более высокие дозы леводопы, и со временем они могут ослабевать. Рекомендуется увеличивать дозу до 1,0 г / день и продолжать эту дозу не менее месяца, чтобы попытаться добиться положительных результатов. В нескольких исследованиях документально подтверждено улучшение признаков брадикинезии, ригидности и дистонии при применении амантадина при PSP, но почти у половины пациентов, получавших этот препарат, также были зарегистрированы побочные эффекты, варьирующиеся по степени тяжести от отека ног и ретикулярного ливедо до галлюцинации и обострение когнитивных нарушений. Если все же возникают ограничивающие дозу побочные эффекты, мы рекомендуем медленное прекращение приема лекарств, удаляя 100 мг в неделю, поскольку был описан синдром отмены с делирием из-за резкого прекращения приема амантадина. Сообщалось, что золпидем обеспечивает легкое улучшение глазных двигательных нарушений и скорости саккад, но это не было подтверждено в других исследованиях.
Офтальмологические лубриканты полезны для лечения сухости глаз. Солнцезащитные очки также полезны для светочувствительности. Призматические очки могут использоваться для улучшения двоения в глазах из-за уменьшения конвергенции, но, когда они не используются, можно использовать чередующиеся повязки на глаз. Проблемы с началом сна и поддержанием сна являются общими в PSP и не были никаких серьезных исследований фармакологических вмешательств, но лечение может быть предприняты с мелатонином, клоназепами или тразодоном. Запор можно лечить с помощью диетических изменений, средств, ускоряющих опорожнение кишечника, мягких слабительных средств или путем увеличения секреции жидкости. При депрессии могут использоваться трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина. Cообщалось о том, что амитриптилин, TCA, улучшает депрессию у пациентов с PSP и улучшает моторный паркинсонизм в клинических случаях. Что касается когнитивных функций, хотя донепезил может проявлять умеренное избирательное воздействие на когнитивные функции при PSP, в настоящее время этот препарат не рекомендуется из-за потенциально пагубного воздействия на походку и дисфагию. Ботулинический токсин может быть рассмотрен при блефароспазме, апраксии открывания век, ретроколлисе или сиалорее, но его необходимо взвесить с учетом возможности вызвать побочные эффекты, включая обострение дисфагии. Можно рассмотреть возможность сублингвального введения 1% капель атропина, но при неправильной дозировке существует значительный риск возникновения побочных эффектов со стороны когнитивных функций и мочеиспускания. Позывы на мочеиспускание и частое мочеиспускание являются обычным симптомом при PSP, и их можно лечить с помощью лекарств, которые с меньшей вероятностью преодолевают гематоэнцефалический барьер, включая мирабегрон и солифенацин. Псевдобульбарный аффект, эпизоды резкого плача или смеха, которые не всегда соответствуют настроению или пропорциональны стимулам, можно эффективно лечить декстрометорфанхинидином или антидепрессантами.
Обеспечение адекватного проникновения через гематоэнцефалический барьер препаратами , вводимых периферически, является сложной задачей, и в настоящее время исследуются несколько различных стратегий, включая доставку вирусного вектора, ультразвук с микропузырьками или антитела, меченные к небольшим молекулам. Разработка этих и других стратегий имеет решающее значение, учитывая, что проникновение в мозг внутривенно вводимых антител IgG обычно составляет 0,1–1%. Большинство препаратов на сегодняшний день нацелены преимущественно на внеклеточный тау, который, вероятно, представляет собой призрачную патологию от погибших клеток, но может быть полезен при перехвате передачи неправильно свернутых токсичных видов от клетки к клетке.
Добавить комментарий