История
Когда арипипразол был выведен на фармацевтический рынок?
Арипипразол был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2002 году для лечения шизофрении. Несколько пероральных форм, включая таблетки и растворы, одобрены FDA для лечения шизофрении. Форма арипипразола для внутримышечного введения одобрена FDA и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для лечения возбуждения, связанного с шизофренией, а формы длительного действия одобрены для лечения шизофрении у взрослых (Markowicz-Piasecka, M., et.al., 2023).
Какие пролонгированные формы арипипразола предложены для поддерживающего лечения шизофрении?
Арипипразол LAI выпускается в двух химических формах. Оригинальная форма — моногидрат арипипразола Otsuka, представленная в 2011 году и впервые испытанная в 2012 году получила одобрение FDA в 2013 году . Альтернативой является лауроксил арипипразола Alkermes, додеканоат (анион средне-цепочечной жирной кислоты, сопряженное основание додекановой кислоты, также называемой лауриновой кислотой, что каким-то образом напоминает химическое название препарата), который испытывался в период с 2011 по 2014 год и получил одобрение FDA в 2015 году. В Европейском Союзе EMA одобрила моногидрат арипипразола 15 ноября 2013 года , но так и не одобрила лауроксил (European Medicines Agency, 2025).
Механизм терапевтического действия арипипразола
На какие рецепторы арипипразол действует в качестве агониста и антагониста?
Арипипразол является частичным агонистом рецепторов дофамина D2 , серотонина 5-HT1A и антагонистом серотонина 5-HT2A . В частности, арипипразол продемонстрировал довольно высокое сродство к рецепторам D2 , D3 и 5- HT1A , 5-HT2A и 5-HT7 ( значения Ki составляли 0,74–3,3 нМ, 1–9,7 нМ, 5,6 нМ, 8,7–35 нМ и 10,3 ± 3,7 нМ соответственно), умеренное сродство к рецепторам 5-HT2C , α1 - адренергическим и рецепторам H1 ( значения Ki составляли 22–180 нМ, 25–35 нМ и 25,1 ± 2,6 нМ соответственно), умеренное или слабое сродство к рецептору D4 ( Ki = 510 ± 93 нМ) и низкая аффинность к транспортеру серотонина ( K i = 1080 ± 180 нМ), в то время как его аффинность к мускариновым холинергическим и опиоидным рецепторам незначительна (DeLeon, A., et.al., 2004). Кроме того, этот препарат увеличивает фосфорилирование гликогенсинтазы киназы 3β в различных областях мозга, в отличие от антагонистов рецепторов D 2 (Tuplin E, et.al., 2017).
Почему арипипразол ослабляет выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений?
Арипипразол, как антагонист DRPA и 5-HT2A - рецепторов, оказывает антипсихотическое действие, снижая дофаминергическую нейротрансмиссию в областях мозга с гипердофаминергической активностью, таких как мезолимбическая система; в то же время он может усиливать дофаминергически опосредованную нейротрансмиссию в областях мозга с гиподофаминергической активностью, таких как нигростриатальная и мезокортикальная системы. Этот механизм может привести к снижению риска EPSE и потенциальному улучшению негативных симптомов и когнитивных нарушений (Stahl, S. M. ,2001).
Какой активный метаболит арипипразола?
Считается, что эффекты арипипразола обусловлены как исходным препаратом, так и, в некоторой степени, его основным метаболитом дегидроарипипразолом, на долю которого приходится примерно 29–39% концентрации исходного препарата в плазме (Spina, E., & De Leon, J., 2007).
Какой период полувыведения арипипразола?
Период полувыведения (T 1/2 ) для арипипразола и дегидроарипипразола составляет 75 ч и 94 ч соответственно.
Как и где происходит метаболизм арипипразола?
Арипипразол метаболизируется преимущественно в печени с помощью цитохрома P450, в частности, с помощью изоферментов CYP3 A4 и CYP2 D6 (Spina, E., & De Leon, J., 2007), а также транспортер АТФ-связывающей кассеты, подсемейства B, члена 1 (ABCB1) по трем путям: дегидрогенерация, алкилирование и N-алкилирование (Kinghorn W., et.al., 2005). Варианты CYP2D6 (CYP2D6 rs1135840, CYP2D6 rs28371702, CYP2D6 rs1058164, CYP2D6 rs28371699) значительно влияли на Tmax и AUC0 −t .
Показания к назначению арипипразола длительного действия
Почему антипсихотики длительного действия назначаются пациентам с двойным диагнозом ( шизофрения и зависимость от наркотиков ) ?
Антипсихотики длительного действия, включая арипипразол могут быть эффективным вариантом лечения шизофрении с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, и одновременно жизнеспособным решением для улучшения проблем с приверженностью лечению в этой популяции. Арипипразол является препаратом первой линии для лечения тиковых расстройств. Арипипразол остается препаратом для лечения тардивной дискинезии вне зарегистрированных показаний.
Побочные эффекты арипипразола
Какие наиболее частые побочные эффекты арипипразола?
Некоторые авторы отмечают побочные реакции арипипразола, такие, как экстрапирамидные эффекты и сонливость.
Схемы дозирования инъекционного арипипразола
Как выглядит оптимальная схема начала терапии инъекционным арипипразолом?
Арипипразол в виде инъекционного препарата длительного действия (LAI) назначается пациентам, стабилизированным пероральным приемом арипипразола, причем, после первой инъекции требуется в течение 14-дней продолжать курс перорального приема арипипразола (начальная схема с одной инъекцией). Однако, в литературе можно встретить рекомендации, касающиеся альтернативной схемы, включающей две инъекции 400 мг (вводимых в разные места, а именно, в дельтовидную и ягодичную мышцы, в течение первого месяца) и 20 мг арипипразола внутрь только в первый день без необходимости дальнейшего приема внутрь. Исследования показали, что в последнем случае наблюдались уровни активного вещества в сыворотке крови в пределах "терапевтического окна", в то время как в первом варианте пики превышали это окно, что, возможно, подвергало пациентов токсическому воздействию (Trovini, G., et.al., 2025).
Каким пациентам показана коррекция дозы арипипразола?
Коррекция дозы арипипразола может быть показана лицам, одновременно принимающим препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3 A4 и/или 2 D6, или тем, кто имеет аллельные варианты изоферментов, которые делают их медленными, промежуточными, быстрыми или сверхбыстрыми метаболизаторами (Cuomo, A., et.al., 2019).
Терапевтический мониторинг эффективности и безопасности арипипразола
Какой референтный терапевтический диапазон для арипипразола?
Терапевтический лекарственный мониторинг проводится для обеспечения того, чтобы концентрация вводимого препарата в крови находилась в пределах определенного терапевтического окна и не достигала токсических уровней. Такой мониторинг определяет "терапевтическое окно". "Терапевтическое окно" - это диапазон концентраций препарата в плазме/сыворотке, который позволяет препарату действовать оптимально, устанавливая нижний предел, ниже которого лекарственно-индуцированный терапевтический ответ относительно маловероятен, и верхний предел, выше которого переносимость снижается или дальнейшее улучшение терапевтического эффекта относительно маловероятно (Kirschbaum, K. et.al., 2008). Референтный терапевтический диапазон для арипипразола составляет от 100 до 350 нг/мл (Hiemke, C., et.al., 2018).
Литература
Cuomo, A., Beccarini Crescenzi, B., Goracci, A., Bolognesi, S., Giordano, N., Rossi, R., ... & Fagiolini, A. (2019). Drug safety evaluation of aripiprazole in bipolar disorder. Expert Opinion on Drug Safety, 18(6), 455-463.
DeLeon, A., Patel, N. C., & Crismon, M. L. (2004). Aripiprazole: a comprehensive review of its pharmacology, clinical efficacy, and tolerability. Clinical therapeutics, 26(5), 649-666.
European Medicines Agency Abilify Maintena (Aripiprazole). An Overview of Abilify Maintena and Why It Is Authorised in the EU. EMA/609071/2020; EMEA/H/C/002755. 11-2020. [(accessed on 21 January 2025)].
Hiemke, C., Bergemann, N., Clement, H. W., Conca, A., Deckert, J., Domschke, K., ... & Baumann, P. (2018). Consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in neuropsychopharmacology: update 2017. Pharmacopsychiatry, 51(01/02), 9-62.
Kinghorn WA, Mcevoy JP. Aripiprazole: pharmacology, efficacy, safety and tolerability [J]. Expert Rev Neurother. 2005;5:297–307.
Kirschbaum, K. M., Müller, M. J., Malevani, J., Mobascher, A., Burchardt, C., Piel, M., & Hiemke, C. (2008). Serum levels of aripiprazole and dehydroaripiprazole, clinical response and side effects. The World Journal of Biological Psychiatry, 9(3), 212-218.
Markowicz-Piasecka, M., Kubisiak, M., Asendrych-Wicik, K., Kołodziejczyk, M., Grzelińska, J., Fabijańska, M., & Pietrzak, T. (2023). Long-acting injectable antipsychotics—a review on formulation and in vitro dissolution. Pharmaceutics, 16(1), 28.
Spina, E., & De Leon, J. (2007). Metabolic drug interactions with newer antipsychotics: a comparative review. Basic & clinical pharmacology & toxicology, 100(1), 4-22.
Stahl, S. M. (2001). Dopamine system stabilizers, aripiprazole, and the next generation of antipsychotics, part 2: illustrating their mechanism of action. The Journal of clinical psychiatry, 62(12), 4696.
Trovini, G., Lombardozzi, G., Kotzalidis, G. D., Lionetto, L., Russo, F., Sabatino, A., ... & De Filippis, S. (2025). Optimising Aripiprazole Long-Acting Injectable: A Comparative Study of One-and Two-Injection Start Regimens in Schizophrenia with and Without Substance Use Disorders and Relationship to Early Serum Levels. International Journal of Molecular Sciences, 26(3), 1394.
Tuplin E.W., Holahan M.R. Aripiprazole, a drug that displays partial agonism and functional selectivity. Curr. Neuropharmacol. 2017;15:1192–1207
Добавить комментарий