Достижения высокотехнологичных методов генотипирования и доступность для исследований больших клинических когорт позволяет ограничить этапы идентификации "уязвимых генов" , принимающих участие в генезе психических расстройств , поэтому возрастают требования к критериям понятия "фенотип". Клинические классификации психических расстройств несомненно приносят пользу клиницистам , но это не означает , что конретные психические расстройства соответствуют определенноым фенотипам и , кроме того, здесь мы встречаемся с необходимостью с целью полноценного генетического анализа дать более четкое определение термину "фенотип". Можно предположить, что эти критерии отчасти основываются на самоотчетах и наблюдениях симптомов , которые могли бы дистантно отражать какие-либо нейробиологические паттерны , в свою очередь, возникающие в результате влияния генов. Все это , приводит к мысли , что генетические исследования в психиатрии , дают более вариабельные и изменчивые результаты , чем в других областях медицины, в которых прямые измерения релевантных биологических фенотипов ( уровень гормонов, гистопатология и др.) вполне возможно. Конечно, идентификация фенотипов , имеющих отношение к психическим расстройствам и тесно связанных с генетическим субстратом , вызывает большой интерес, но и требует четких клинических дефиниций психопатологической симптоматики. Использование таких терминов, как "эндофенотип" или "промежуточный фенотип" позволяет избежать необходимость проведения громоздких генетических исследований больших образцов материала . Кроме того, моделирование более фундаментальных аспектов психических расстройств , таких фенотипов может помочь прояснению лежащей в ее основе фенотипической архитектуры и даже выделить новые нозологические формы , которые могут включать в себя и новые комбинации психопатологических симптомов и синдромов.
Gottesman , Gould ( 2003) описали пять предполгаемых фенотипов склонности к различным заболеваниям: ассоциированных с болезнями в популяции, наследственные заболевания, "первично независимые состояния" ( имеют место , даже тогда, когда болезнь находится в неактивной форме), "ко - сегрегатные" с болезнями внутри семьи; эндофенотип, обнаруженный у пораженных определенными болезнями челнов семьи , но с частотой меньшей , чем в общей популяции. Сегодня выссказывается предположение о том, что большое число эндофенотипов и промежуточных фенотипов лежат в основе многих психических расстройств, причем все пять критериев , выделенных вышеуказанными авторами сложно применить именно к психическим расстройствам. Например, эндофенотип , который соответсвует критериям торможения Р50 вызванных потенциалов при повторном предъявлении аудиальных стимулов ; фенотип, лежащий в основе отклонений в сенсорном входе ( восприятие сенсорных стимулов) , выявленный при шизофрении. Дефицит Р50 торможения ассоциирован с шизофренией и фенотипом , передающимся по наследству и ко - сегрегатном с членами семьи. Связь нарушений торможения Р50 определяется локусом , находящимся на хромосоме 15q, смежным по отношению к гену альфа-7 никотиновым рецепторам. Варианты в промоутере этого гена ассоицированы , как с томржением Р50 , так и с шизофренией. Последние исследования , направленные на идентификацию генетического локуса ассоцированы с риском развития болезни Альцгеймера , что было выявлено при полигеномных исследованиях ( GWAS) с использованием эндофенотипа , ответственного за подъем уровня протеина тау и фософорилированного тау в спинномозговой жидкости, которые могут служить биомаркером болезни Альцггеймера.
Для исследователей также привлекательным является исследование фенотипов характерных для определенных находок при нейровизуализации структур мозга с учетом прямого измерения, как самих структур , так и их функциональной активности. В настоящее время возрастает количество исследований на стыке генетики и нейровизуализации, что позволило идентифицировать несколько генотип - фенотипических корреляций с вовлечением специфических генетических вариантов. Например, функциональный (промоутер ) полиморфизм в гене транспортере серотонина ( 5HTTLPR) ассоциирован с повышенной реактивностью миндалины и редукцией связи в кортиколимбическом тракте, что позволяет использовать подобный нейровизуализационный фенотип для биологии тревоги и депрессии. Другие исследователи имплицировали функциональный полиморфизм в катехол-О - метил- трасфераы ( СОМТ) и префронтальный кортикальные фенотипы, который лежит в основе нарушений ( дефиците) рабочей памяти и нарушении регуляции в дофаминергической системе при шизофрении.
Добавить комментарий