Протеомика и психиатрия

Методологические ограничения

Различия в хранении образцов и временные ограничения хранения имеют решающее значение при рассмотрении результатов, представленных протеомными исследованиями. Измерение белковых аналитов является сложной задачей, так как образцы "живы" и могут меняться из-за молекулярных реакций на изменяющиеся условия. Поэтому очень важно, чтобы сохранялась последовательность при хранении и обработке образцов, а также документирование образцов. Даже при оптимальной подготовке «может произойти изменение протеома, приводящее к отдельным образцам выбросов или общему дрейфу», поэтому показатели качества в сочетании с тщательным документированием образцов имеют решающее значение. Различия в размерах выборки, подготовке образца типа ткани, аналитическом конвейере, инструментах масс-спектрометрии, анализе данных и используемых статистических подходах, а также неоднородности в определениях случаев затрудняют оценку между исследованиями в протеомике психических расстройств.  Эти несоответствия в рабочих процессах являются проблемой, присущей формальным сравнениям протеомных данных, особенно при выполнении метаанализа.

Шизофрения

          Для шизофрении  часто сообщалось о повышенных уровнях циркулирующих инсулин-связанных пептидов. Несколько интерлейкинов, а именно IL10, IL12B, IL17A и IL5, и факторы роста, такие как BDNF, были дифференциально экспрессированы у пациентов с шизофренией. В нескольких исследованиях сообщалось о нарушении регуляции (часто снижении) аполипопротеинов ( APOA1, APOA2, APOA4 и APOC1).

           Наблюдение за изменениями уровней экспрессии C3 и C4-связанных молекул в периферической крови в протеомных исследованиях особенно интересно в случае шизофрении. Наиболее убедительная генетическая ассоциация, о которой сообщалось в исследованиях ассоциации всего генома при этом расстройстве, была выявлена ​​в локусе С4 в главном комплексе гистосовместимости ( МНС) (хромосома 6). Генетическая изменчивость в этом локусе влияет на уровни мРНК С4А в мозге, подчеркивая интерес к С4 и С3 , которые функционально связаны, как потенциальные периферические биомаркеры. Однако, как ключевые молекулы врожденного иммунитета, уровни C3 и C4 также изменяются при многих инфекционных состояниях и при воспалительных состояниях даже с низким уровнем.  Кроме того, ингибиторы интер - альфа-трипсина тяжелой цепи 1, 3 и 4, уровни которых изменяются при шизофрении , кодируются генами ( ITIH1 , ITIH3 , ITIH4 ), картирующимися в локусе кластера генов в хромосоме 3, который также показывает ассоциация полного генома  в отношении риска СЗ.

Биполярное аффективное расстройство

       В отношении  биполярного аффективного расстройства в литературе сообщалось об интригующих результатах комбинации 20 значительно измененных белков / метаболитов, включая кортизол, CTGF, APCS и TFF3. Некоторые авторы обнаружили, что  GDF15, RBP4 и TTR были хорошими предикторами BD-I ( биполярного аффективного расстройства I типа ) с ROC AUC 0,81.  Уровни белка GDF15, HPX, NPN, MMP7, RBP-4 и TTR были выше у BD-I по сравнению с униполярными и BD-II ( биполярное аффективное расстройство II типа) пациентами.  В одном исследовании биполярного расстройства  сообщалось о различном количестве молекул, участвующих в путях гибели и выживания клеток,  а в другом заключении патогенез биполярного расстройства был связан с нарушениями метаболизма липидов.  Уровни APOA1 и APOL1 были дифференциально выражены независимо от состояния настроения. 

Депрессия

          Многочисленные исследования большого депрессивного расстройства  выявили различную распространенность белков провоспалительного и окислительного стрессового ответа. Исследователи сообщали об изменении / корреляции АПФ, белков острой фазы, BDNF, C4B, кортизола, цитокинов, гормона роста и SOD1 с тяжестью симптомов. Также сообщалось  о трех дифференциально экспрессированных белках комплемента, подтвержденных с помощью ELISA; С3, MDD> BD-II> HC; CFI и C4BPA, HC> MDD> BD-II. При когнитивных нарушениях при депрессии пожилого возраста отмечались  более высокие уровни CCL13, CXCL11, CCL18 и более низкие уровни IL12B, а также  снижение уровня KITLG; пониженные уровни IGFBP3 и IGFBP5. Особенно часто выявлялись измененные белки, участвующие в иммунорегуляции и липидном обмене.

           Bot et al. ( 2015) обнаружил при "острой депрессии" аналиты, связанные с клеточной связью и сигнальной трансдукцией (PPY, MIF, S100A12, IL1RN и TNC), иммунным ответом (CXCL1) и коагуляцией (VWF).  Одно исследование показало, что инсулин является маркером с самым высоким статистически значимым показателем, повышенным в случаях большого депрессивного расстройства.

            Lee et.al.  ( 2016)  идентифицировали панель биомаркеров сыворотки из шести белков (APOD, APOB, GC, CP, HRNR и PFN1), которые помогли отличить пациентов с большим депрессивным расстройством  от шизофрении с диагностической точностью 68%.

Выводы

Анализ литературы приводит к мысли о том, что не существует единого биомаркера для диагностики тяжелых психических заболеваний, а для клинического применения необходима группа биомаркеров. Основные биологические процессы при шизофрении , биполярном расстройстве и большом депрессивном расстройстве включают  реакцию на интерферон-гамма, опосредованный цитокинами сигнальный путь, локомоцию, свертывание крови и активацию комплемента. Важными путями патогенеза  для всех трех диагнозов были свертывание крови, каскад активации плазминогена и сигнальные пути интерлейкина. Классы обогащения белков включали классы компонентов комплемента, хемокинов и факторов роста для всех трех диагнозов.

       Наблюдаемые обогащенные пути ( звенья патогенеза )  , как сообщалось ранее были вовлечены в патологию заболевания: иммунный / воспалительный ответ, метаболические и гормональные пути при шизофрении; иммунологическая гипотеза при большом депрессивном расстройстве ; и энергетический обмен, а также окислительный стресс и воспалительный ответ при биполярном аффективном расстройстве. Очевидно, что эти обогащенные пути очень похожи в разных диагнозах, а также участвуют в других психических расстройствах.  Несмотря на то, что было выявлено множество потенциальных биомаркеров, их патогенетическое  значение остается неизвестным, а их практическое клиническое применение ограничено.  Можно предположить , что это связано с внутренней проблемой обнаружения изменений в содержании периферического белка, которые точно отражают молекулярные изменения в мозге, а также с очень высокими технологическими требованиями глубокого и точного анализа протеома плазмы.

        Для того, чтобы отойти от феноменологических диагнозов, основанных на «признаках и симптомах», необходимо определить биологические или физиологические маркеры, которые можно использовать для реорганизации существующих систем классификации, улучшения диагностики и стратификации пациентов. Такой подход может дать информацию о типе, времени и процессе терапевтических  вмешательств и позволит выделитьразные типы психических расстройств  на основе физиологических критериев, что приведет к более биологически обоснованному и точному подходу к лечению больных , страдающих психическими расстройствами.

          С быстрым ростом в области omics,  важно рассмотреть эффективные технологии добычи данных, а также создание международных общедоступных баз данных, таких как PRIDE ( http://www.ebi.ac.uk/pride/archive/ ).  Усилия по интеграции данных профилирования периферической крови с другими лабораторными и клиническими конечными точками могут выявить новые «многомерные» маркеры и раскрыть новое понимание классификации сложных заболеваний.  Очевидно, что такие совместные усилия требуют междисциплинарного сотрудничества, включая биохимиков, биологов, молекулярную генетику, а также статистиков и биоинформатиков наряду с клиницистами, чтобы сделать достоверные, надежные выводы.