На сегодняшний день одобрено 86 препаратов для лечения 17 вирусных инфекций. Однако , некоторые из этих средств обладают серьезными побочными эффектами. Например, рибавирин против HCV при длительном применении вызывает гемолитическую анемию; занамивир против IAV ухудшает дыхание у больных астмой; а лекарственный препарат против ВИЧ - рескриптор, может вызывать сильную сыпь и липодистрофию. Наиболее частыми побочными эффектами других одобренных противовирусных препаратов являются тошнота, рвота, аллергические реакции, сонливость, бессонница, отклонения в поведении, проблемы с сердцем и зависимость. Телапревир и рибавирин были отменены после серьезных побочных реакций у пациентов, инфицированных HCV, включая кожные реакции и врожденные дефекты. Амантадин и римантадин не рекомендовались для лечения инфекций IAV в 2009 г., поскольку 100% сезонных штаммов, а также штаммов пандемического гриппа 2009 г. имели устойчивость к этим препаратам. Побочные эффекты амантадина также были связаны с нарушением деятельности центральной нервной системы. FDA отклонило плеконарил, препарат, предотвращающий симптомы простуды у пациентов, подвергшихся респираторным инфекциям пикорнавирусом. Решение было основано на таких симптомах, как головная боль, диарея, болезненное воспаление носа и тошнота, а также на появившейся лекарственной устойчивости, связанной с лечением.
Противовирусные агенты можно разделить на 2 класса: направленные против вируса и против хозяина. Большинство одобренных лекарств нацелены на вирусные факторы, исследуемые агенты нацелены на вирусы или факторы хозяина, а экспериментальные соединения включают главным образом соединения, направленные на хозяина. В будущем будет больше открытий противовирусных препаратов, направленных на хозяина, из-за увеличения исследований по репозиционированию лекарств.
На основании взаимодействия противовирусного агента с его первичной или вторичной мишенью или с обоими побочные эффекты можно разделить на три категории. Первая категория включает побочные эффекты на цель, т. е. когда противовирусный агент взаимодействует с фактором хозяина, что имеет решающее значение для репликации вируса и жизнеспособности инфицированных или неинфицированных клеток. Вторая категория включает нецелевые побочные эффекты, т. е. эффекты, опосредованные вторичными мишенями-хозяевами и путями, которые не должны нарушаться противовирусными препаратами. Третья категория включает как целевые, так и нецелевые эффекты, т. е. эффекты, которые связаны со способностью лекарственного средства взаимодействовать как с первичными, так и с вторичными целями, которые обычно принадлежат хозяину.
Алиспоривир является примером лекарственного средства с побочными эффектами на цель. Это самый передовой противовирусный препарат, направляемый на хозяина, в клинической разработке против HCV. Рескриптор ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ и взаимодействует с рецептором гистамина H4. Взаимодействие с рецептором H4 вызывает сильную сыпь и липодистрофию. Амантадин нацелен на протонную помпу IAV M2 и клеточные рецепторы дофамина и адреналина. Взаимодействие амантадина с клеточными рецепторами вызывает нервозность, беспокойство, возбуждение, бессонницу, трудности с концентрацией внимания и обострения ранее существовавших судорожных расстройств и психических симптомов у пациентов с шизофренией или болезнью Паркинсона.
Противовирусные агенты широкого спектра действия, нацеленные на клеточные протеинкиназы, могут обладать побочными эффектами как на мишени, так и вне мишени. Например, дазатиниб, иматиниб и эрлотиниб нацелены на различные киназы хозяина, которые необходимы для эффективной репликации вируса и выживания клеток. Взаимодействие этих агентов с некоторыми клеточными киназами вызывает тошноту, рвоту, диарею, головные боли, боли в ногах / судороги, задержку жидкости, нарушения зрения, зудящую сыпь, синяки, кровотечение, потерю аппетита и т. д.
В настоящее время одобренные препараты в основном нацелены на определенные процессы в жизненном цикле вируса; например, какбыло отмечено выше , существуют ингибиторы синтеза вирусной ДНК или РНК (ацикловир и зидовудин), ингибиторы вирусных протеаз (саквинавир и ритонавир) и ингибиторы вирусной нейраминидазы (занамивир и осельтамивир).
Изучая сложности взаимодействия хозяина и патогена, ученые обнаружили, что патогены можно подавлять, воздействуя на белки и функции клетки-хозяина. Теоретически, эта стратегия может дать кандидатов с более широким применением, поскольку целевые белки не относятся к конкретным вирусам. В последние десятилетия были обнаружены некоторые разумные мишени для клеток-хозяев и многообещающие соединения. Большинство этих белков клетки-хозяина участвуют в жизненном цикле вируса. Например, статины, как было обнаружено ингибируют ВИЧ, воздействуя на редуктазу HMG-CoA в клетках-хозяевах, а циклоспорин A борется с несколькими типами вирусов, включая вирус простого герпеса (HSV) , вирус осповакцины (VV) , вирус везикулярного стоматита , коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) и вирус гриппа, воздействуя на клеточные циклофилины для прекращения репликации вируса.
Помимо нацеливания на белки клетки-хозяина с целью вмешательства в жизненный цикл вируса, модуляция иммунного ответа хозяина является еще одной стратегией разработки противовирусных препаратов широкого спектра действия. Наиболее успешным примером в этой области являются рекомбинантные интерфероны типа (IFN), которые можно использовать для лечения хронических гепатитов B и C, а также кожного герпеса и бородавок, вызванных вирусными инфекциями. Некоторые химические соединения также могут повышать иммунитет; например имиквимод может активировать Toll-подобный рецептор 7 (TLR7) и индуцировать секрецию различных цитокинов, включая IFN-α, IL-1, IL-6 и TNF, что в конечном итоге приводит к противовирусным эффектам. Стратегия модуляции иммунного ответа имеет ряд очевидных преимуществ: кандидаты могут разрабатываться без полного знания патогенов, и снижается частота лекарственной устойчивости, вызванной вирусной мутацией.
Иммунный ответ при вирусной инфекции
В результате миллионов лет эволюции иммунная система стала мощным средством предотвращения вирусных инфекций. Врожденный иммунитет неспецифическим образом обеспечивает первую линию защиты хозяина. Эта защита опосредуется защитной тканью (например, кожей и слизистой оболочкой), естественными иммунными молекулами (например, комплементом, цитокинами и лизоцимами) и иммунными клетками (например, натуральными киллерами (NK), макрофагами и дендритными клетками (DCs). Если взять в качестве примера грипп, патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP) распознаются различными рецепторами распознавания паттернов (PPR) на эпителиальных клетках слизистой оболочки и DC, что приводит к секреции цитокинов и хемокинов. IFN типа I являются цитокинами, важными для противовирусной защиты, потому что они могут модулировать экспрессию сотен генов для получения широко распространенных эффектов, таких как индукция антивирусного состояния в инфицированных клетках, стимулирование функций макрофагов и NK-клеток и активация адаптивного иммунитета. Помимо эпителиальных клеток слизистой оболочки и DC, система комплемента также может воспринимать сигналы опасности, ведущие к инициации каскада сериновых протеаз. Эффекты этого каскада - лизис, опсонизация и хемотаксис. В то время как врожденный иммунитет обеспечивает быстрый неспецифический ответ на вирус, адаптивный иммунитет борется с патогенами более конкретно. После обнаружения антигенов непосредственно на циркулирующих патогенах или косвенно на антигенпрезентирующих клетках (APC), наборы генных сегментов перестраиваются и собираются в T- и B-лимфоцитах для производства специфических рецепторов антигена и антител для уничтожения инфицированных клеток и нейтрализации вирус.
Иммуно- и нейромодуляторные свойства противовирусных препаратов
Иммуно- и нейромодуляторные свойства противовирусного средства сложно предсказать. Подход системной биологии позволяет изучать такие свойства на единой экспериментальной установке. Он сочетает в себе тесты на токсичность / эффективность лекарств и транскриптомику, за которой следует профилирование цитокинов и метаболитов. В частности, первичные клетки пациента обрабатываются противовирусными средствами и различными иммунными стимулами. Различные методы омики, за которыми следует интеграция наборов данных и проверка результатов, предоставляют новую информацию об иммуно- и нейромодулирующих свойствах препаратов. Лекарства без или с приемлемым профилем могут быть назначены пациентам в приоритетном порядке. Таким образом, подход системной биологии обеспечивает основу для прогнозирования побочных эффектов противовирусных препаратов на основе их иммуно- и нейромодуляторных профилей и для выбора подходящего лечения инфицированных пациентов.
CXCL10 кодирует цитокин, который привлекает моноциты / макрофаги, Т-клетки, NK-клетки и дендритные клетки и способствует адгезии Т-клеток к эндотелиальным клеткам. Дисбаланс уровней CXCL10 в крови был связан с псориазом, сердечно-сосудистыми и аутоиммунными заболеваниями. IDO1 кодирует фермент, который катализирует первую и лимитирующую стадию кинуренинового пути.Дисфункция кинуренинового пути была связана с ослабленной антигенной иммуногенностью, нарушением поведения и рядом расстройств, например ВИЧ-деменцией, синдромом Туретта, тиковыми расстройствами, психическими расстройствами, рассеянным склерозом, болезнью Хантингтона, энцефалопатиями и дефицитом витамина B6. PTGS2 (COX2) отвечает за производство воспалительных простагландинов. Это мишень для NSAID, включая аспирин и ибупрофен.
Исследователи проанализировали 112 полярных метаболитов в среде покоящихся / стимулированных макрофагов, не подвергавшихся лечению / лечению лекарствами. Авторы показали, что добавление SaliPhe, SNS-032, обатоклакса и гемцитабина к стимулированным клеткам по-разному влияло на метаболизм иммуномодуляторов и нейромодуляторов, включая аденозин и ТМАО. Аденозин - противовоспалительное средство и ингибитор центральной нервной системы. ТМАО может участвовать в регуляции артериального давления и этиологии гипертонии. Было показано, что высокие уровни ТМАО ( N-оксид триметиламина) в крови связаны с повышенным риском серьезных сердечно-сосудистых событий.
В исследованиях , касающихся противовирусных препаратов можно также использовать геномику и эпигеномику . Оба метода были успешно использованы для связывания определенных вирусных заболеваний с генетическими вариантами и эпигенетическими маркерами в покоящихся и стимулированных моноцитах и дендритных клетках. Связывание этих методов с транскриптомикой, протеомикой и метаболомикой может позволить идентифицировать биомаркеры чувствительности к побочным эффектам и обеспечить лучшее понимание того, как генетические и эпигенетические вариации влияют на эффективность лечения вирусных инфекций. Однако основными недостатками этого подхода являются время и затраты, связанные с экспериментальной установкой, омикс-экспериментами, анализом данных, интеграцией и интерпретацией. Чтобы сэкономить время и ресурсы, все анализы следует проводить на одной партии клеток пациента. Кроме того, исследования omics должны быть согласованы и нацелены на большее количество цитокинов (включая IFN-β) и метаболитов (включая простагландины). Более того, данные должны относительно легко аннотироваться, стандартизироваться, курироваться, интегрироваться и интерпретироваться.
Биоактивные натуральные продукты
Сапонины - важные биоактивные натуральные продукты, которые состоят из агликона и олигосахаридов. Некоторые сапонины проявляют противовирусную активность за счет повышения иммунитета. Астрагалозид IV представляет собой сапонин, выделенный из Radix astragali , который может усиливать LPS- или Con-A-индуцированную пролиферацию T- и B-лимфоцитов и продукцию антител. В 2006 г. Zhang et al. обнаружили, что астрагалозид IV может значительно снизить заболеваемость и смертность от миокардита, вызванного вирусом Коксаки B3 (CBV3), in vitro и in vivo. Более высокие уровни мРНК IFN-γ у обработанных мышей указывают на то, что астрагалозид IV может оказывать противовирусное действие, повышая регуляцию IFN-γ. В 2015 году Gui et al. Обнаружили, что астрагалозид IV ингибирует передачу сигналов NF-κB за счет увеличения экспрессии A20 (TNFAIP3), что приводит к облегчению сердечного воспаления при миокардите, вызванном вирусом Коксаки B3.
Целастрол представляет собой терпеноид, выделенный из Tripteryguim regelii (Celastraceae), который, как было установлено, обладает противовирусной активностью в отношении SARS-CoV , ВИЧ и DENV. Противовирусные механизмы включают как прямое взаимодействие с вирусными белками, так и модуляцию иммунитета. Дальнейшие исследования показали, что целастрол активирует сигнальный путь JAK / STAT, который приводит к экспрессии IFN-α, инициируя антивирусное состояние в клетках-хозяевах.
Фенилпропаноиды - это вторичные метаболиты, состоящие из одного или нескольких фенилпропановых (C6 – C3) звеньев. Противовирусная активность фенилпропаноидов широко изучена. Актеозид проявлял анти-VSV и противогриппозное действие in vitro и in vivo. Салидрозид - один из основных биологически активных компонентов Rhodiola rosea L. (Crassulaceae), представляет собой фенилэтаноидный гликозид, эффективный при лечении вируса Коксаки B3 (CBV3) , вируса денге (DENV) и респираторно-синцитиального вируса (RSV). Антрахиноны в Aloe sp. проявляют противовирусную активность, модулируя иммунитет. В 2019 году Хуанг и др. обнаружили, что алоин эффективен против гриппа in vitro и in vivo, а ответственные механизмы включают прямое ингибирование активности нейраминидазы и модуляцию иммунного ответа. В анализе нейраминидазы (NA) алоин показал ингибирующий эффект как в отношении нормального штамма, так и штамма, устойчивого к осельтамивиру. Между тем, исследование на животных показало, что лечение алоином увеличивает количество антиген-специфических Т-клеток в легких. Комбинированное применение алоина и осельтамивира имело синергетический эффект. Окрашивание цитокинов показало, что алоин увеличивает фосфорилирование STAT и способствует T-bet и IFN-γ, которые могут быть ответственны за синергетический эффект. Флавоны давно известны своей противовирусной активностью, и возможные ответственные механизмы включают как непосредственное вмешательство в жизненный цикл вируса, так и модуляцию иммунитета. Байкалин представляет собой флавоноид, выделенный из Scutellaria baicalensis Georgi, который проявляет ингибирующую активность против вирусов гриппа. Было замечено, что байкалин увеличивает продукцию IFN у мышей, инфицированных H1N1, что указывает на то, что противовирусный эффект связан с усилением иммунной системы, и отсутствие защитных эффектов, наблюдаемых у IFN-дефицитных или дефицитных по IFN-рецептору мышей, подтверждает эту взаимосвязь. Вестерн-блоттинг показал, что байкалин способствует секреции IFN-γ в Т-клетках и NK-клетках, что приводит к усилению регуляции нисходящего пути.
Добавить комментарий