Тетрациклины (TCN) были открыты в 1940-х годах и представляют собой антибиотики широкого спектра действия, которые действуют как таковые на рибосомном уровне, где они мешают синтезу белка. Дерматологи используют TCN с 1950-х годов для лечения заболеваний, которые не обязательно имеют инфекционную этиологию . В последние годы в нескольких исследованиях убедительно сообщалось о неантибиотической активности ТCN, включая противовоспалительные, иммуномодулирующие и нейропротекторные свойства, и многие клинические испытания продолжаются в отношении широкого спектра заболеваний, включая дерматологические заболевания, психопатологическую симптоматику, нарушения иммунной системы, сердечно-сосудистые заболевания и рак . Например, исследование BLISTER показало, что начало лечения доксициклином не уступает стандартному лечению пероральным преднизолоном для кратковременного контроля волдырей при буллезном пемфигоиде и значительно безопаснее в долгосрочной перспективе . В недавнем систематическом обзоре и сетевом метаанализе сделан вывод о том, что комбинированное лечение доксициклином и никотинамидами является более безопасным и эффективным вариантом для пациентов с обширным буллезным пемфигоидом по сравнению с обычным применением системных стероидов, и что миноциклин может быть более безопасным и многообещающим вариантом для пациентов с почечной недостаточностью.
Эозинофилы являются многофункциональными лейкоцитами и, модулируя врожденный и адаптивный иммунитет, играют ключевую провоспалительную роль при ряде заболеваний, включая паразитарные инфекции , аллергические заболевания, такие как атопический дерматит и ингаляционная аллергия , а также аутоиммунные заболевания, такие как буллезный пемфигоид, заболевания пищевода и желудочно-кишечного тракта, психические расстройства и рак В последние годы благоприятная неантибиотическая активность тетрациклинов (ТCN) была показана при различных заболеваниях, в которых играют роль эозинофилы, например, при астме и буллезном пемфигоиде. Тетрациклина гидрохлорид, миноциклин и доксициклин значительно индуцировали апоптоз эозинофилов. Все тетрациклины смогли значительно преодолеть сильное повышающее выживаемость действие проэозинофильных цитокинов и энтеротоксинов золотистого стафилококка. Индуцированный тетрациклином гидрохлоридом апоптоз эозинофилов сопровождался внутриклеточной продукцией перекиси водорода, потерей потенциала митохондриальной мембраны и активацией каспаз. Кроме того, гидрохлорид тетрациклина значительно снижает поверхностную экспрессию эозинофилов CD9 и CD45 и маркеров активации CD11b и CD69, но не CD54, CD63 или CD95. Подавление провоспалительной активности и индукция апоптоза в эозинофилах способствует разрешению воспаления. До сих пор было описано лишь несколько промоторов апоптоза эозинофилов помимо глюкокортикостероидов, например, теофиллин, трансформирующий фактор роста-ß , отмена Fas/CD95 его лигандом или моноклональным антитело (mAb) или возмущение CD69 с помощью mAb. К сожалению, большинство из них не доступны в качестве рецептурных препаратов или имеют сильные побочные эффекты.
Гидрохлорид тетрациклина, миноциклин и доксициклин, значительно и дозозависимо индуцируют апоптоз эозинофилов. В отличие от некроза, апоптоз представляет собой основной физиологический механизм, обеспечивающий удаление клеток путем фагоцитоза без повреждения окружающих тканей или с минимальным повреждением. Отсроченный апоптоз эозинофилов вреден при различных аллергических заболеваниях, таких как атопический дерматит, аллергический ринит и астма.
Несмотря на то, что лечение антибиотиками имеет разные результаты при астме, хроническом рините и полипозе носа, влияние энтеротоксинов S. aureus на аллергические заболевания возрастает. Считается, что энтеротоксины Staphylococcus aureus действуют как суперантигены, индуцируя выработку поликлональных IgE посредством активации B- и T-клеток и запуская высвобождение медиаторов воспаления. S. aureus энтеротоксины являются мощными ингибиторами апоптоза эозинофилов при атопическом дерматите. Кроме того, гидрохлорид тетрациклина отменяет хорошо известный эффект увеличения выживаемости смеси проэозинофильных цитокинов , а именно IL-3, IL-5 и GM-CSF.
Сообщалось, что высокие концентрации системных, а также ингаляционных глюкокортикоидов частично снижают выживаемость, обеспечиваемую IL-5, но эффект стероидов ослабевает по мере увеличения концентрации IL-5. Было показано, что 1 мкМ дексаметазона нейтрализуется низкими концентрациями GM-CSF (10 ЕД/мл) или IL-3 (3 нг/мл). Напротив, гидрохлорид тетрациклина индуцировал апоптоз эозинофилов даже в присутствии высоких концентраций смеси IL-3, IL-5 и GM-CSF (по 10 нг/мл каждого). Тетрациклина гидрохлорид был выбран для дальнейших экспериментов, поскольку его стимуляция продемонстрировала наименьшее количество некротических эозинофилов по сравнению с миноциклином и доксициклином.
Каспазы активируются внутри клеток во время процесса апоптоза и расщепления специфических субстратов смерти. По крайней мере известно, что IL-5 продлевает выживание эозинофилов за счет ингибирования каспаз . Используя ингибитор панкаспазы (zVAD-fmk), экспериментальные данные показали, что апоптоз эозинофилов, индуцированный гидрохлоридом тетрациклина, зависит от каспазы. Сообщалось, что помимо ингибирования матриксных металлопротеиназ некоторые аналоги тетрациклина действуют как индукторы апоптоза в различных раковых клетках. Также доказано, что гидрохлорид тетрациклина вызывал раннее увеличение потери митохондриального мембранного потенциала (ΔΨm). Аналогичные изменения ΔΨm были продемонстрированы и в других типах клеток. Кроме то, исследователи обнаружили значительную активацию внутриклеточной продукции перекиси водорода эозинофилами через 2 и 24 часа после стимуляции гидрохлоридом тетрациклина. Эти результаты ясно указывают на мощную роль стресса в индукции апоптоза эозинофилов, индуцированного ТСN. Это отличается от индуцированного дексаметазоном апоптоза, который не связан с увеличением внутриклеточной перекиси водорода. Тот факт, что гидрохлорид тетрациклина индуцирует внутриклеточную перекись водорода, заманчиво предположить, что ТCN могут индуцировать апоптоз, нарушая оксидантно-антиоксидантный баланс эозинофилов. Более того , гидрохлорид тетрациклина немедленно увеличивал внутриклеточный кальций, и было показано, что апоптоз эозинофилов опосредуется кальпаинами, которые активируются повышенным содержанием внутриклеточного кальция.
Обращаясь к модуляции экспрессии поверхностного антигена эозинофилов, исследователи обнаружили, что гидрохлорид тетрациклина значительно подавляет маркеры активации, такие как CD11b и CD69, в дополнение к CD9 и CD45. Ранее было продемонстрировано, что эти маркеры активируются на эозинофилах энтеротоксинами S. aureus. Однако , индуцирующий апоптоз кортикостероид дексаметазон подавлял CD11b и CD45, но приводил к значительному увеличению CD54 и CD69.
Действительно, результаты показали, что тетрациклины уменьшают воспаление дыхательных путей и гиперреактивность в моделях астмы на животных и что у людей они обладают свойствами экономии стероидов при умеренно персистирующей и «трудно поддающейся лечению» астме.
Добавить комментарий