В своем Блоге я неоднократно писал о необходимости отхода от категориального ( феноменологического) подхода к психическим заболеваниям и призывал обратиться к более фундаментальным механизмам развития мозга и связности нейронов ( связок , сетей, схем , цепей). Генетика психических расстройств сложна. Общепринятая гипотеза предполагает, что неизвестное количество вариантов генетического риска с небольшими эффектами, распределенными в сетях, кодирующих функциональные пути, может быть причиной психических расстройств. Несколько исследований показали наличие локусов восприимчивости или вариантов числа копий (CNV), которые являются общими для психических расстройств, и свидетельствуют о специфичности генов восприимчивости . Недавно Gandal et al. (2018) проанализировали опубликованные данные об экспрессии генов в коре головного мозга при пяти психических расстройствах (расстройства аутистического спектра, шизофрения , биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство и алкоголизм) и показали существование специфичных для расстройства модулей коэкспрессии генов и общих генетических факторы, которые запускают значительную часть перекрытия экспрессии генов между этими расстройствами. Кроме того, данные свидетельствуют о том, что эти генетические эффекты в основном опосредованы через сигнальные каскады, участвующие в развитии и клеточной коммуникации. Результаты этого исследования замечательно показали, как индивидуальные и общие генетические эффекты и факторы окружающей среды могут привести к ряду симптомов.
Митохондрии
Митохондрии представляют собой сложные органеллы, которые реагируют на внутренние и внешние сигналы, контролируя центральные функции в клетке, такие как энергетический метаболизм, окислительно-восстановительный статус, ретроградная передача сигналов, кальциевый (Ca 2+ ) гомеостаз и апоптоз. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что энергетический обмен мозга, функции митохондрий и окислительно-восстановительный баланс в различной степени нарушаются при психических расстройствах. Поскольку митохондриальный метаболизм и окислительно-восстановительная передача сигналов могут интегрировать генетические факторы и факторы окружающей среды, влияющие на мозг, возможно, что эти нижестоящие механизмы могут действовать как ключевые регуляторы множества градиентов симптомов, наблюдаемых при психических заболеваниях. На клиническом уровне психические расстройства имеют общие сопутствующие соматические заболевания, которые связаны с изменениями циркадных ритмов (таких как сон, прием пищи и фазы активности/отдыха) и метаболизма (такими как диабет и ожирение), многие из которых тесно регулируются митохондриями и окислительно-восстановительным балансом. Например, Karatsoreos et al. (2011) показали, что перевод мышей на 20-часовой цикл свет/темнота привел к увеличению веса, гормональным изменениям, снижению сложности нейронной сети в прелимбической префронтальной коре и модификациям поведения.
На клеточном уровне митохондриальное окислительное фосфорилирование , окислительно-восстановительные изменения и антиоксидантная защита не только регулируются циркадным образом, но также сигнализируют центральным часам.
Метаболизм энергии клеток при психических расстройствах
Потребность мозга в энергии в состоянии покоя огромна, что соответствует более 20% потребления тела, и большая ее часть используется для нейронных вычислений и обработки информации . Исследователи подсчитали, что в коре головного мозга эта сигнальная энергия расходуется в основном на постсинаптические глутаматные рецепторы, потенциалы действия и сброс ионных градиентов для поддержания потенциалов покоя; высвобождение пресинаптического медиатора и рециркуляция медиатора потребляют всего 9%. Значительное количество энергии, потребляемой мозгом, расходуется на несигнальные или хозяйственные функции в нейронах и глиальных клетках, такие как динамика цитоскелета, синтез и рециркуляция нейротрансмиттеров, липидный обмен и утечка протонов через внутреннюю митохондриальную мембрану (IMM) . Для всестороннего исследования биоэнергетики головного мозга необходимо учитывать различные уровни сложности и интегрировать полученные данные по всему мозгу, конкретным типам клеток и внутриклеточным органеллам.
Для исследований головного мозга методы магнитно-резонансной спектроскопии (МRS), функциональной магнитно-резонансной томографии (fMRI) и позитронно-эмиссионной томографии (PET) позволяют проводить исследования in vivo.визуализация метаболических потоков и энергоснабжения различных областей мозга в связи с активностью нейронов. Теперь стало возможным переводить данные, полученные in vivo из изображений человеческого мозга, на клеточный уровень. Крупной технологической инновацией последнего десятилетия стало перепрограммирование соматических клеток в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки и разработка многочисленных протоколов их преобразования в нейроны, астроциты, олигодендроциты и микроглию . Эта методология представляет собой значительный прогресс, позволяя моделировать нейродегенеративные и нейропсихиатрические расстройства . В последнее время стало возможным изучение первичных нейронов и глиальных клеток человека благодаря разработке протоколов выделения отдельных типов клеток и культуры живых клеток из головного мозга.
Окислительное фосфолирирование и гликолиз в клетках мозга
Одной из основных функций митохондрий является выработка химической энергии для клетки. Комплексы четырех дыхательных цепей (CI-CIV) и аденозинтрифосфат-синтаза (АТФ) осуществляют окислительное фосфорилирование с использованием доноров электронов, генерируемых в митохондриальном матриксе циклом трикарбоновых кислот (TCA) и β-окислением жирных кислот или цитозольным гликолизом. Перенос электронов по дыхательной цепи сопряжен с переносом протонов в межмембранное пространство комплексами I, III и IV, обеспечивающими протонодвижущую силу через внутреннюю мембрану, которая используется АТФ-синтазой для синтеза АТФ.
Эксперименты с гель-электрофорезом в синем нативном показали, что в клетках млекопитающих дыхательные комплексы организованы в суперкомплексы с различными конформациями (CI/CIII/CIV, также называемые респирасомами, CI/CIII и CIII/CIV) . Функциональное значение митохондриальных суперкомплексов до сих пор не выяснено. Однако признано, что сборка суперкомплексов является динамической, координирует поток электронов от различных субстратов и снижает продукцию активных форм кислорода (АФК) в комплексе.
Исследователи сообщили, что отличительная сборка комплекса I в суперкомплексы в нейронах и астроцитах регулируется экспрессией субъединицы NDUFS1 (NADH:коровая субъединица S1 убихиноноксидоредуктазы) и коррелирует с биоэнергетическими различиями между этими типами клеток . Нейроны, которые в отличие от астроцитов зависят от окислительного фосфорилирования, показали большую долю комплекса I в суперкомплексах, повышенное количество NDUFS1 и более низкую генерацию АФК, чем астроциты. Интересно, что сверхэкспрессия NDUFS1 в астроцитах способствует сборке комплекса I в суперкомплексы и снижает продукцию АФК; обратное наблюдалось при нокдауне NDUFS1 в нейронах. Другие исследования показали, что варианты мтДНК могут влиять на сборку дыхательных комплексов (митохондриальное заболевание). Наследственная оптическая невропатия Лебера вызывается трехточечными мутациями в двух субъединицах комплекса I ( MT-ND1 и MT-ND4 ), которые вызывают дефектную сборку и стабильность комплекса I . Эти данные подчеркивают важность сборки суперкомплексов в энергетическом метаболизме клеток, и интересно предположить, что некоторые полиморфизмы и мутации митохондриальной ДНК, обнаруженные у пациентов, страдающих психическими заболеваниями, могут влиять на этот процесс.
Другим важным фактором является поддержание правильного баланса типов фосфолипидов вблизи суперкомплексов. Кардиолипин представляет собой фосфолипид, присутствующий в IMM, который необходим для сборки и стабилизации суперкомплекса. Обратное происходит для другого фосфолипида: фосфатидилэтаноламин дестабилизирует сборку суперкомплекса. Примечательно, что фосфолипидом мозга нарушается в мышиной модели депрессии, вызванной хроническим непредсказуемым стрессом, что проявляется снижением кардиолипина и повышением фосфатидилэтаноламина и маркерами окислительного стресса . Два исследования предполагают, что метаболизм фосфолипидов может быть изменен у пациентов с биполярным расстройством .
Пониженное соотношение фосфомоноэфиров к фосфодиэфирам обнаружено у пациентов с биполярной депрессией , а ген SEC14 и спектриновый домен, содержащий 1, SESTD1 , который кодирует белок, связывающий фосфолипиды, был идентифицирован с помощью GWAS у пациентов с биполярным расстройством , которые были чувствительны к литию.
Механизм окислительного фосфорилирования расположен на кристах внутренней мембраны, которые обеспечивают подходящую среду для переноса электронов и транслокации протонов. Кристы образуются путем впячивания внутренней мембраны в матрикс и отделены от остальной части мембраны соединениями крист. Процессы образования и структурирования, которые определяют форму крист, полностью не известны, но связаны со слиянием митохондрий и с повышенным введением фосфолипидов и белковых комплексов при стимуляции биогенеза митохондрий . Исследователи показали, что форма крист определяет сборку респираторного суперкомплекса и эффективность митохондриального дыхания in vitro , а в мышиных моделях OPA1 (митохондриальная динамин-подобная ГТФаза или белок 1 атрофии зрительного нерва) — условную острую делецию или сверхэкспрессию. OPA1 необходим для слияния митохондрий, регуляции апоптоза и дыхания. Увеличение количества белков и димеризация АТФ-синтазы обеспечивают начальный изгиб внутренней мембраны и образование крист.
Сайт митохондриального контакта и система организации крист (MICOS) закрепляется на соединениях крист, где он стабилизирует изгиб мембраны и морфологию крист. MICOS определяет границы двух отделов внутренней мембраны, крист и внутренней пограничной мембраны, которая находится в непосредственной близости от наружной мембраны и содержит транспортные механизмы. Mitofilin/MIC60 и MIC10 являются основными субъединицами двух динамических суперкомплексов, составляющих MICOS, в дополнение по крайней мере к шести другим белкам. Сброс MIC60, MIC10 и MIC19 с помощью короткой шпильки-опосредованной РНК-интерференции (shRNA) в мышиных эмбриональных фибробластах приводит к потере большинства соединений крист, демонстрируя критическую роль MICOS в организации крист . DISC1, который является генетическим фактором риска множественных психических расстройств, взаимодействует с MIC60 и является компонентом MICOS . Дефицит DISC1, вызванный в стабильной клеточной линии нейробластомы человека экспрессией shRNA, вызывает фрагментацию митохондрий, частичную разборку комплекса MICOS, снижение содержания мтДНК и нарушение сборки и активности дыхательных комплексов
Расстройства аутистического спектра
Глобальная распространенность аутизма и других часто встречающихся нарушений развития оценивается примерно в 62 случая на 10 000 детей , хотя для большей части населения мира до сих пор нет данных. Диагноз расстройств аутистического спектра (ASD) определяется дефицитом общения и социальных взаимодействий, сопровождающимся ограничительным и повторяющимся поведением . Хотя уровень диагностики ASD улучшился за последние два десятилетия, современные методы диагностики зависят от поведения пациента. В некоторых случаях ASD сопровождается синдромами известной молекулярной этиологии, такими как синдром ломкой Х-хромосомы, которые называются синдромальными ASD. Однако эти синдромы могут быть распознаны только с помощью полногеномного тестирования, которое не основано на гипотезах ( например , микрочип или секвенирование всего экзома).
Хотя клиническое полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) с использованием когорт ASD, как правило, не дало последовательных результатов , значительный прогресс был достигнут благодаря генетическому анализу семей с ASD. Секвенирование всего экзома и анализ CNV выявили редкие мутации de novo у пациентов с ASD . Эти мутации чрезвычайно гетерогенны, и ни одна из них не составляет более 1% случаев ASD. Параллельно недавние достижения в области системной биологии вызвали сдвиг парадигмы в биомедицинских науках, от моделей причинно-следственной связи одного гена к моделям "возмущения пути". Генно-сетевой анализ высоконадежных вариантов риска в семьях с ASD выявил молекулярные процессы, важные для развития коры головного мозга плода человека . Однако, многие из этих идентифицированных генных сетей вовлечены в различные стадии развития и в различные типы нейронных клеток (такие как нейральные стволовые клетки и незрелые нейроны).
Добавить комментарий