Зачем нужны генетические исследования в психиатрии?
Для пациента
На протяжении тысячелетий известно, что психические заболевания имеют тенденцию передаваться по наследству. С тех пор этот выворд неоднократно подтверждался крупномасштабными семейными исследованиями.
Ложная дихотомия : природа или воспитание?
Споры о причинах психических заболеваний (наследственность или воспитание) в настоящее время воспринимаются как ложная дихотомия. Различия в риске психических заболеваний не связаны исключительно с различиями в генах или факторами окружающей среды, но и природа, и воспитание однозначно способствуют тесно переплетенным процессам. Например, у родственников первой степени родства пробанда с биполярным расстройством или шизофренией риск развития этих расстройств примерно в 6-8 и 10 раз выше по сравнению с родственниками без больного члена семьи. Родственники пробандов с психическим расстройством также имеют повышенный риск развития других психических расстройств , что указывает на то, что семейный риск психических заболеваний выходит за рамки конкретных диагнозов психических расстройств, предполагая их общие причины и , возможно, проявления. За последние 50 лет близнецовые, усыновленные, семейные и популяционные исследования все более высокого качества продемонстрировали, что все основные психические расстройства в значительной степени наследуются, а это означает, что большая часть различий в риске развития психических заболеваний связана с различиями в генетических факторах между людьми.
Воздействие окружающей среды, включая социальные особенности, также влияет на риск заболевания наряду с генетическими факторами, при этом относительный вклад этих факторов варьируется в зависимости от расстройства. На причины психических расстройств также могут влиять не наследуемые соматические варианты генов, накапливающиеся в тканях головного мозга в процессе развития и старения, а такжеизменчивость биологических процессов. Предполагаемая наследуемость, как правило, выше при психозах и нарушениях развития нервной системы (75-85%) , чем при расстройствах настроения и тревожных расстройствах (35-60%). Это указывает на то, что большая часть вариаций риска развития расстройств настроения и тревожных расстройств объясняется факторами окружающей среды. Предполагаемая наследуемость конкретного расстройства может различаться между из-за специфических для популяции различий в генетических факторах и факторах окружающей среды, а также различий в признаках психических расстройств, а также диагностических критериях.
Ошибки и достижения генетики в психиатрии
Психиатрическая генетика добилась значительного прогресса за последнее десятилетие, открыв нам новое понимание причин, индикаторов пригодных для точной диагностик и ориентиров для лечения психических расстройств. Использование генетических исследований позволяет максимально адаптировать лечение к конкретному пациенту Фармакогенетика). Чтобы повысить эффективность профилактики и лечения лечение психических расстройств, необходимо лучше понять лежащие в их основе биологические механизмы. Проблемы изучения живого мозга человека и неопределенность достоверности моделей психических заболеваний, как , впрочем, и современная классификация психических расстройств, ограничивают прогресс биологических исследований в психиатрии. . Как следствие, за последние десятилетия в психиатрии не было значительных терапевтических достижений, а потенциальныоновые варианты лечения, которым в настоящее время уделяется наибольшее внимание, представляют собой перепрофилирование уже существующих лекарств, таких как антибиотики, кетамин и психоделики, или стандартное "фармакологическое кружение" вокруг нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов и нормотимиков., под "защитой давно устаревших протоколов"лечения. Негативное отношение к генетическим исследованиям психических расстройств отчасти было обусловлено неудачами психиатрической генетики конца прошлого века. Впоследствии было показано, что ряд результатов с использованием подхода генов-кандидатов не воспроизводим, что породило сомнения в том, что генетические исследования могут привести к открытию принципиально значимых генов конкретных психических заболеваний.
В XXI веке в связи с секвенированием генома в 2003 году и создания эталонных наборов данных, каталогизирующих генетические вариации человека в различных популяциях ситуация стала кардинально меняться.
Для врача
Сегодня не подлежит сомнению, что на психические расстройства влияют тысячи генетических вариант, действующих вместе. Большинство из этих вариант встречаются часто, а это означает, что каждый человек имеет генетический риск каждого психического расстройства, от низкого до высокого. Серия крупномасштабных генетических исследований выявила растущее число распространенных и редких генетических вариантов, прочно связанных с серьезными психическими расстройствами. Наиболее убедительная биологическая интерпретация генетических данных указывает на изменение функции синапсов при расстройствах аутистического спектра и шизофрении.
В связи с обширным клиническим и эпидемиологическим перекрытием складывается впечатление, что по-видимому, психические расстройства, существуют в "генетическом континууме" и разделяют большую степень генетического риска друг с другом. Это еще раз подтверждает мнение о том, что современные психиатрические диагнозы не представляют собой отдельные нозологические единицы ("патогенные объекты"), которые являются источником для продолжающихся попыток бесконечной и бессмысленной реконцептуализации психиатрической нозологии.
Психические расстройства также имеют общие генетические влияния с рядом психопатологических и соматических синдромов, включая структуры мозга, когнитивные функции, иммунологические фенотипы и сердечно-сосудистые заболевания, что предполагает общие генетические причины разной патологии.
Существующие инструменты оценки полигенного риска, которые предсказывают индивидуальную генетическую предрасположенность к тому или иному заболеванию, к сожалению, сегодня не предоставляют клинически полезной информации.
Сегодня наблюдается устойчивый и ускоренный прогресс в генетике человека, обусловленный сочетанием технологических инноваций, более совершенных инструментов статистического анализа, снижения затрат на генотипирование и секвенирование ДНК, более точных знаний о геноме и полноценного международного сотрудничества. Психиатрическая генетика была в авангарде этих усилий, признавав необходимость собрать крупномасштабные когорты психических расстройств методом случай-контроль для надежной идентификации генетических вариантов, большинство из которых имеют очень слабые эффекты, что постепенно привело к открытию множественных генетических вариантов риска психических заболеваний.
Независимо от наследуемости признака, идентификация вариантов генетического риска потенциально может дать ценную информацию о его этиологии, указав на основные биологические механизмы. В ДНК человека существуют миллионы генетических вариантов, которые различаются у разных людей и могут создавать риск или защищать от болезней. Генетический вариант может представлять собой различие в одном положении генома, например, полиморфизм одного нуклеотида (SNP), при котором у людей различается один нуклеотид в ДНК, или более крупные структурные изменения, такие как варианты числа копий (CNV), которые представляют собой делеции. или дупликации геномных областей. В зависимости от частоты менее частого аллеля в популяции (называемой частотой минорного аллеля, MAF), генетические варианты обычно определяются как распространенные (MAF >1%), нечастые (MAF 0,1-1%), редкие (MAF <0,1). %), и очень редко (MAF <0,001%), хотя точные определения в некоторой степени различаются в разных исследованиях. В дополнение к унаследованным вариантам, недавно возникшие мутации de novo у человека также могут влиять на риск заболевания и потенциально оказывать большие фенотипические эффекты. Важно отметить, что геномные данные в данной популяции нельзя легко обобщить на популяции других предков, поскольку частота вариантов, размеры их специфического эффекта, а также неслучайная картина корреляции между вариантами (называемая неравновесием по сцеплению, LD) различаются. у разных предков, в дополнение к разным контекстам окружающей среды.
Полногеномные ассоциативные исследования
В последнее десятилетие полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) стали наиболее успешным подходом к связыванию генетических вариантов с фенотипами человека . GWAS систематически проверяет миллионы распространенных генетических вариантов на предмет ассоциации с данным фенотипом без каких-либо гипотез, сравнивая частоту вариантов в случаях с контролем или в непрерывном измерении. Чтобы провести GWAS, сотни тысяч общих генетических вариантов генотипируются у каждого отдельного участника с использованием относительно недорогих массивов SNP, а дополнительные генетические варианты вменяются для создания полных генотипов для каждого человека.
После того, как в 2005 г. был опубликован первый GWAS, сообщающий о значительных ассоциациях вариантов со сложным фенотипом человека, количество и размер выборки GWAS выросли экспоненциально. На момент написания этой заметки GWAS идентифицировала связи между более чем 400 000 распространенных генетических вариантов и сотнями человеческих признаков и нарушений согласно каталогу GWAS, и это число быстро растет. Обратите внимание, что GWAS обычно сообщает о геномных локусах, связанных с признаками, которые представляют собой области ДНК, которые включают несколько генетических вариантов, сильно коррелирующих друг с другом из-за LD, где один или несколько вариантов могут независимо влиять на фенотип.
Способность GWAS идентифицировать генетический вариант, влияющий на признак, зависит от распространенности варианта в популяции, силы его связи с признаком и статистической мощности исследования, которая соответствует размеру его выборки. Следовательно, по мере увеличения размера образцов GWAS обнаруживается больше генетических вариантов. Поскольку GWAS сканирует большое количество SNP, необходимо контролировать множественные сравнения, чтобы избежать ложноположительных результатов, что приводит к строгому порогу значимости для всего генома, обычно p < 5x10 -8. Более того, поскольку общие генетические варианты имеют незначительные эффекты (например, небольшие различия в частоте аллелей риска между случаями и контролем), необходимы очень большие размеры выборки GWAS для достижения достаточной статистической мощности для обнаружения SNP, превышающих порог полногеномной значимости.
Способность GWAS обнаруживать SNP также зависит от уникальных характеристик общей вариантной архитектуры, лежащей в основе фенотипа. Это включает полигенность фенотипа, которая относится к числу общих генетических вариантов, влияющих на фенотип, и наследуемость SNP, которая относится к доле фенотипической изменчивости, объясняемой общими генетическими вариантами. Оценки наследуемости SNP подтвердили, что часть риска развития психических расстройств обусловлена общей генетической изменчивостью, при этом наследуемость SNP колеблется от 5 до 25% для десяти основных психических расстройств. Оценочная наследуемость SNP для психических расстройств, таким образом, намного ниже, чем предполагаемая близнецовая наследуемость.
Эту проблему часто называют проблемой «отсутствующей наследуемости», и она также применима к другим поведенческим и соматическим фенотипам. Эта проблема до сих пор полностью не решена, но может быть объяснена редкими вариантами, которые не включены в стандартную GWAS, взаимодействием ген-ген или ген-среда, а также завышенными оценками наследуемости близнецов, возможности, которые не исключают друг друга. Тем не менее, недавнее исследование показало повсеместное занижение стандартных оценок SNP-наследуемости, предполагая, что SNP-наследуемость психических расстройств в действительности может быть выше, чем текущие оценки.
Одно из ключевых открытий GWAS заключается в том, что самые сложные человеческие фенотипы являются высоко полигенными, на них влияют тысячи общих вариантов с незначительными эффектами. Следовательно, не существует единого «гена болезни» для психических расстройств, а есть тысячи генетических вариантов, которые действуют вместе и коллективно влияют на риск заболевания. Учитывая, что большинство этих генетических вариантов встречаются часто, каждый человек имеет генетический риск каждого психического расстройства, от низкого до высокого.
По сравнению с соматическими фенотипами, как психические расстройства, так и поведенческие фенотипы обычно имеют большую полигенность, несмотря на сходную наследуемость однонуклеотидных полиморфизмов (SNP). Это означает, что каждый распространенный вариант, как правило, оказывает меньшее влияние на поведение, чем соматические фенотипы. Как следствие, необходимы более крупные размеры выборки GWAS для выявления сопоставимой доли общих вариантов архитектуры, лежащих в основе психических расстройств, по сравнению с соматическими расстройствами. Например, примерно одна треть наследуемости болезни Крона из-за общих генетических вариантов была идентифицирована GWAS с 12 тыс. случаев и 34 тыс. контрольных. Для сравнения, по оценкам, для выявления аналогичной доли общей генетической изменчивости, лежащей в основе шизофрении, требуется более чем в 10 раз больше участников GWAS. Таким образом, учитывая высокую полигенность психических расстройств, которые, вероятно, отражают более сложную и/или гетерогенную генетическую этиологию, траектории их обнаружения с помощью GWAS все еще на много лет отстают от траекторий соматических признаков и расстройств.
Добавить комментарий