Психические расстройства , как побочные эффекты иммунной терапии

            Иммунотерапия -  биологическая терапия, направленная на активацию врожденного иммунитета ( иммунной системы)  для борьбы с инфекциями, канцером или усиления ослабленного иммунного ответа при аутоиммунных нарушениях или аллергии.

            Наиболее частым побочным эффектом длительного лечения интерфероном альфа является депрессия, которая хараткеризуется помимо изменения аффективной сферы, выраженной дисфункцией вегетативной нервной системы и соматической симптоматикой.  Препараты из группы ингибиторов обратного захвата серотонина ( СИОЗС ) наиболее эффективны при лечении депрессии, вызванной иммунотропной терапией. Резистентность такой депрессии связана с выраженным процессом воспаления, активацией провоспалительных цитокинов. 

         10-40% пациентов , в течение длительного времени получавших терапию интерфероном альфа имеют состояние депрессии, которое может включать в себя суицидальные мысли, абулию, отсутствие мотивации, социальную изоляцию, вину, ангедонию , раздражительность, беспокойство и плач ( тяжелая депрессия отмечается примерно в 15% случаев ) . Приблизительно 30-70% инфицированных вирусом гепатита С пациентов с терапией ИФН-альфа имеют разные степени депрессии. Во время длительной терапии ИФН-альфа пациенты сообщали о более выраженной потере веса и сниженной активности, тогда как чувство вины было менее выраженным по сравнению с физически здоровыми депрессивными пациентами , не получавшими иммунотерапии. Отметим, что  механизмы "воспалительного риска" более ответственны за соматические / нейровегетативные симптомы, чем когнитивно-эмоциональные признаки депрессии.

                Недавно разработанные ингибиторы "иммунной системы" ("контрольной точки") , такие как антицитотоксические антитела против гена 4 (CTLA-4) Т-лимфоцитов или гуманизированные иммуноглобулины против запрограммированного апоптоза  1 / лиганд 1 (PD-1 / PD-L1), которые также усиливают опухоле- специфическую иммунную активность, связаны с новой категорией побочных эффектов, обозначаемых термином  «связанными с иммунной системой побочные эффекты» (irAE), где наиболее частым симптомом является чувство усталости.  Однако,  депрессия, вызванная интерфероном альфа, не была обнаружена в отношении этих новых лекарств.

        В наших исследованиях, посвященных изменению цитокинового профиля при острых психозах, сопровождающихся выраженной дезоганизацией мышления мы нередко выявляли повышение уровня провоспалительного интерлейкина - 8 , при средних значениях на уровне 90 пг/мл ( нормальные показатели до 62,0 пг./ мл ). Напомним читателю, что Интерлейкин 8, или хемокин CXCL8, (Interleukin-8, IL-8) — один из основных провоспалительных хемокинов, образуемый макрофагами, эпителиальными и эндотелиальными клетками. Этот интерлейкин играет  также важную роль в системе врождённого иммунитета. Относится к хемокинам подсемейства CXC. На клетках-мишенях связывается с двумя рецепторами CXCR1 и CXCR2.  

       Интерфероны - это подсемейство провоспалительных цитокинов, которые играют роль в механизмах защиты хозяина . IFN-альфа является естественным цитокином, который имеет синтетическую версию: IFN alpha-2b . IFN-альфа и IFN альфа-2b связываются с рецепторами интерферона типа 1 , активируя путь передачи сигнала, приводящий к экспрессии множества генов, ответственных за ингибирование роста и пролиферации опухолевых клеток. IFN-альфа широко используется в противовирусном лечении , например,  гепатита С , и в качестве противоопухолевых препаратах, таких как злокачественная меланома или лейкоз клеток.

            Помимо депрессии , продолжительная терапия интерфероном-альфа (ИФН-альфа) может вызывать  психические , неврологические и соматические побочные эффекты от усталости ( астении ) , психомоторной заторможенности , бессонницы, тревоги до анорексии и хронического болевого синдрома.

            IFN-альфа является сильным активатором системы провоспалительных цитокинов за счет  увеличения периферической концентрации интерлейкина-6 (IL-6), интерлейкина - 1 бета  (IL-1β) и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α). По нашим данным,  интерлейкин 1- бета и фактор некроза опухоли во время психоза демонстируют тенденцию к снижению, обратная картина наблюдается в отношении интерелейкина - 6.

            Результаты нейровизуализации показали, что однократное введение IFN-альфа вызывало мгновенное и глубокое снижение функциональной сети мозга, что приводило к изменениям настроения и появлению когнитивных нарушений. Кроме того, длительное лечение  IFN-альфа была связано с повышенным уровнем глутамата в базальных ганглиях и дорсальной коре цингулярной извилины (dACC), что может объяснить усиленную активацию АСС и когнитивные нарушения у пациентов, получавших ИФН-альфа Однако,  остается открытым вопрос о том, как дисбаланс цитокинов в периферической плазме, индуцированный терапией IFN-альфа, может распространиться на мозг, который защищен гематоэнцефалическим барьером (ВВВ).

 

Гемато - энцефалический барьер

          Существует три основных пути, по которым воспалительная активация может достигать мозга, чтобы оказать влияние, в частности ,  на аффективную сферу. 

          Во-первых, молекулы цитокинов могут пересекать ВВВ в некоторых областях с использованием специфических транспортных белков , а также неспецифическим транспортом в окружающих структурах , включая area postrema и subfornical organ

          Во-вторых, афферентные нервные волокна (например, блуждающего нерва ) также могут передавать воспалительные сигналы в мозг, когда воспалительные цитокины связываются с рецепторами цитокинов и передают эти сигналы в центральную нервную систему.

          В-третьих, существует клеточный путь, при котром  целые активированные иммунные клетки могут проникать в мозг с помощью CC-хемокинового лиганда 2 (CCL2) и CXC-хемокинового лиганда 1 (CXCL1). Периферические цитокины, такие как TNF , могут индуцировать трансфер, активируя микроглиальное продуцирование этих хемокинов , а также стимулируя активность астроцитов. Опубликованные исследования жертв самоубийства, которые также страдали от депрессии, выявили повышенную экспрессию CCL2 и увеличенное количество макрофагов в периваскулярном пространстве, что предполагает увеличение переноса активированных иммунных клеток в мозг в депрессивном состоянии.

Нейропластичность

          Помимо активированных клеток, пересекающих BBB, клетки микроглии, которые имеют первоначальную цель борьбы с инфекциями внутри ЦНС, также продуцируют цитокины, такие как TNF- и IL-1β . Усиленная активация микроглиальных клеток обычно связана  с депрессивными состояниями. Длительное повышение уровня цитокинов в головном мозге может вызывать апоптоз нейронов нейральные посредством  влияния на ядерный фактор κB (NF-κB) и нейротрофический фактор мозга (BDNF), что приводит к нарушенной пластичности нейронов и способствует морфологическим изменениям обусловливая возникновения затяжной депрессии. 

          Провоспалительные цитокины могут также влиять на нейронную пластичность за счет активации индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) , который является ограничивающим скорость ферментом из продукции кинуренина. IDO - это фермент, который превращает триптофан в кинуренин, конкурируя, таким образом, с триптофаном с серотонинергической системой ( серотониновым путем). Более ограниченная  доступность триптофана может вызвать депрессивные симптомы в экспериментальных условиях, но более слабая  серотонинергическая активность  также встречается у больных депрессией.

Нейротоксичность

         Помимо того, что меньшее количество триптофана остается для синтеза серотонина , активация  кинуренина также приводит к потенциальным нейротоксическим метаболитам. Например, хинолиновая кислота, которая повышается в головном мозге перед суицидом у больных депрессией  , действует как агонист рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) и  также способствует нарушениям обратного захвата глутамата и его высвобождению из астроцитов, что приводит к эксайтотоксическому повреждение нейронов. Интересно отметить, что гиперактивность IDO коррелировала с долгосрочными симптомами депрессии (депрессивное настроение, беспокойство), но не с ранними нейровегетативными симптомами (боль, усталость, анорексия) во время терапии цитокинами.

Оксидативный стресс

        Воспалительная активация также сопровождается увеличением производства радикалов кислорода (ROS) и радикалов видов азота (RNS). Активность тетрагидробиоптерина , который необходим для синтеза моноаминов , восстанавливается окислительными радикалами, что указывает на более слабый их синтез при наличии воспаления. Эти окислительные вещества наносят ущерб ДНК, жирным кислотам и белкам, особенно в нервных клетках, которые наиболее уязвимы для окислительного ( оксидативного ) стресса . Изменения в структуре мембран нейронных клеток, способность связывания серотонина и внутриклеточной сигнализации  из-за окислительного стресса способствуют нарушенной серотонинергической активности и повреждению тканей. Кроме того, супероксидные анион-радикалы(SAR) ведут себя как со-субстрат IDO, вызывая супериндукцию пути кинуренина в присутствии чрезмерного окислительного стресса, поэтому окислительные радикалы и кинуренин, по-видимому, образуют самовосстанавливающуюся петлю, которая снижает выживаемость  нейронных клеток.

            Несмотря на то, что ингибиторы IFN-альфа и иммунной контрольной точки увеличивают специфический иммунный ответ опухоли, их психологические профили побочных эффектов поразительно различны. Недавно было продемонстрировано, что CTLA-4 антитела (например, ipilimumab) уменьшают количество регуляторных клеток reg через "неклассические моноциты".  "Неклассические" или "патрульные" моноциты ответственны за устранение последствий воспаления в сосудистом эндотелии и поддержание целостности ВВВ, таким образом, они могут уменьшить распространение  воспаления в центральной нервной системе. PD-1 / PD-L1 (например, ниволумаб и пембролизумаб, оба одобренные в 2014 году) повышают эффекторную активность Т-клеток в тканях или опухолях, где клетки экспрессируют PD-1 / PD-L1, который демонстрирует тенденцию к снижению содержания  в головном мозге.

Факторы риска

            Одним из основных факторов риска возникновения побочных эффектов иммуннотропных средств является наличие психических расстройств в анамнезе , особенно депрессии, возможно, из-за общих биологических механизмов. Например, было продемонстрировано, что увеличение распространенности депрессии у женщин объясняется их большей чувствительностью  к воспалительным сигналам как на биохимическом, так и поведенческом уровне. 

              Генетические варианты, которые были вовлечены в депрессию, такие как полиморфизм функционального промотора гена серотонина ( 5-HTTLPR ) или другой серотонин (например, HTR1A ) или воспалительный (например, IL-6, COX-2 , TNF-альфа ) генетические варианты, связанные с транспортерами и рецепторами , увеличивают риск развития "психиатрических" побочных эффектов при лечении IFN-альфа. Кроме того, некоторые генетические варианты перемещения интерферона α / β сигнального пути а генетических вариантов в IL-6, IL-1β или азотной оксисинтазы-1 ( NOS1 ) усиливают депрессивную и тревожную симптоматику, особенно при наличии психосоциальных стрессоров.

               Сообщалось, что психосоциальный стресс является мощным индуктором воспалительного ответа как у животных, так и у людей. Стрессоры, такие как негативные жизненные события, способны активировать воспаление, комплексный цитозольный белковый каскад с оригинальной ролью в реакции защиты хозяина организма. 

             Основными продуктами воспаления являются воспалительные цитокины, такие как IL-1B, Il-6, TNF-α и CRР.  Эти цитокины считаются одним из наиболее стабильных биомаркеров депрессии. Кроме того, стресс оказывает не только острый, но и долгосрочный эффект на воспаление. Например, детская травма постоянно регулирует провоспалительные цитокины, возможно, через эпигенетические изменения. Кроме того, пациенты с чувствительными линиями ответа на стресс более уязвимы к депрессии, индуцированной интерфероном IFN-альфа. Например, пациенты, которые ответили на первую дозу IFN-альфа гиперактивностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (HPA), значительно чаще демоснтрировали  большую депрессию во время лечения, чем пациенты с умеренными реакциями стрессовой системы на начальную инъекцию этого препарата.

Профилактика индуцированных IFN-альфа-симптомов

          Скрининг и оценка факторов риска, таких как психиатрический анамнез, генетические полиморфизмы , преморбидные данные, касающиеся воспалительных цитокинах или социальная поддержка, могут помочь начать персонализированную профилактическую терапию у тех пациентов, у которых  может развиться психические побочные эффекты при лечении IFN-альфа. Несколько исследований показали , что профилактическое и одновременное лечение с помощью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI) успешно снижает частоту и тяжесть большой депрессии у пациентов с хроническим гепатитом C или злокачественной меланомой , в процессе лечения  IFN-альфа-2bКроме того, предварительные исследования показывают, что диета, богатая омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами, которая способствует активации противовоспалительных процессов в организме и также может влиять на стабилизирующие настроение эффекты, таким образом, могут препятствовать соматическим депрессивным симптомам у пациентов, получавших цитокин. Тем не менее, интересно отметить, что (не индуцированные IFN-альфа) больные депрессивные пациенты с повышенным воспалительным профилем биомаркера обычно плохо реагируют на стандартное лечение антидепрессантами или антипсихотическое лечение

 

    

     

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв