Психические расстройства , как побочные эффекты иммунотерапии - блог доктора Минутко

          Иммунотерапия - это специальная биологическая терапия, нацеленная на активацию врожденной иммунной системы для борьбы с инфекциями или раком или подавления иммунного ответа в случае аутоиммунных расстройств или аллергий. 

       Иммунотерапия, которая усиливает иммунный ответ противопухолевых клеток или вирусов, часто связана с ранними нейровегетативными симптомами, характеризующимися усталостью, психомоторной заторможенностью, анорексией и болью.  Эти симптомы нередко совпадают   с проявлениями психических расстройств и ,так называемого,  патологического поведения, вызванного активацией провоспалительных цитокинов во время инфекций, включая симптомы усталости, ангедонии, плохого настроения , раздражительности и социальной изоляции ( одиночества). 

        Психические расстройства, особенно, патологическое поведение ,  отчасти можно считать адаптивным ответом, способствующим восстановительным процессам  за счет снижения затрат энергии на ненужные действия и уменьшения исследовательского поведения, таким образом, оно напоминает поведенческий паттерн, очень похожий на симптомы тревоги и депрессии. 

        Депрессивные компоненты, включая ангедонию, повышенную чувствительность к боли и стремление к одиночеству , предназначены для сохранения энергии, необходимой для борьбы с инфекцией, в то время как тревожные компоненты появляются для того , чтобы избежать дальнейших конфликтов, которые могут иметь негативные последствия для процесса восстановления ( репарации).

       Таким образом, эволюционный полезный ( бихевиоральный )  эффект иммунного ответа, который увеличивает шансы на  выживаемость, также является побочным побочным эффектом  иммунотерапии, приводящим к значительным страданиям и потере качества жизни, и, таким образом, ограничивающим завершение курса лечения. Из-за резкого увеличения числа различных иммунотерапевтических методов и их показаний, стоит сосредоточиться на психических расстройствах -  побочных эффектах наиболее часто назначаемого лечения интерфероном-альфа (IFN-альфа). 

        Интерфероны - это суперсемейство провоспалительных цитокинов, которые играют роль в механизмах защиты хозяина ИФН-альфа является природным цитокином, который имеет синтетическую версию: ИФН альфа-2b.

         IFN-альфа и IFN-альфа-2b связываются с рецепторами интерферона типа 1 , активируя путь сигнальной трансдукции, приводящий к экспрессии множества генов, ответственных за ингибирование роста и пролиферации опухолевых клеток. IFN-альфа широко используется при противовирусном лечении, например, гепатита С и противоопухолевой терапии, такой как, например, терапия  злокачественной меланомы. 

         Помимо рано появляющихся  нейровегетативных симптомов, которые проявляются у большинства пациентов в течение первых недель лечения ИФН-альфа в виде усталости, болей и анорексии , продолжительное  лечение ИФН-альфа часто вызывает широкий спектр психических расстройств  - побочных эффектов, таких как депрессия, усталость , бессонница , тревога  и когнитивные нарушения. У 10–40% пациентов развивается развернутый депрессивный синдром , который может включать в себя суицидальные мысли , абулию, отсутствие мотивации, стремление к одиночеству , чувство вины, ангедонию , раздражительность, беспокойство и плач, реже фиксируются маниакальные состояния и другие психозы.  Приблизительно 30–70% пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, получавших ИФН-альфа, переживают  различные степени депрессии. Большинство из них страдают от легкой или умеренной депрессией, в то время как тяжелая депрессия встречается примерно у 15%.

        При длительном лечении IFN-альфа пациенты сообщали о более выраженной потере веса и снижении активности, в то время как чувство вины было менее выраженным по сравнению с больными депрессией. Это наблюдение было подтверждено недавним открытием, которое предположило, что риск генетического варианта в IL-6 гена усиливал  симптомы депрессии, измеренные по шкале депрессии самооценки Цунга, по сравнению с кратким перечнем симптомов, что позволяет предположить, что механизмы воспалительного риска более ответственны за соматические / нейровегетативные симптомы, чем когнитивно-эмоциональные признаки депрессии.

         Кроме того, недавно синтезированные ингибиторы "иммунной контрольной точки", такие как анти-цитотоксические антитела против T-лимфоцитов к гену 4 (CTLA-4) или гуманизированные иммуноглобулины против апоптоза 1 / лиганд 1 (PD-1 / PD-L1), которые усиливают рост опухоли. Специфическая иммунная активность связана с новой категорией побочных эффектов, называемых «побочными эффектами, обусловленные иммунитетом» (irAE), при которых наиболее частым симптомом является усталость. Однако,  спровоцированная  иммунотерапия депрессия не была обнаружена в связи с этими новыми лекарственными средствами. 

          Депрессивная и часто нелеченная депрессия является основным фактором снижения дозировки или прекращения лечения во время терапии IFN-альфа и, следовательно, повышает риск неэффективного исхода или рецидива заболевания. Таким образом, большое  значение имеет изучение механизма, лежащего в основе ИФН-альфа-индуцированной депрессии, и возможных профилактических стратегий возникновения последней.

              IFN-альфа является сильным активатором провоспалительной системы цитокинов, увеличивая периферическую концентрацию интерлейкина-6 (IL-6), интерлейкина-1-бета (IL-1β) и фактора некроза опухолей-альфа (TNF-α). Последние данные нейровизуализации показали, что однократное введение ИФН-альфа вызывал мгновенное и глубокое снижение активности мозга,  функциональной связности сети, что привело к изменениям в настроении и появлении когнитивных симптомов. Кроме того, длительное лечение IFN-альфа было связано с повышенным уровнем глутамата в базальных ганглиях и дорсальной части передней поясной извилины коры (dACC) что может объяснить ранее сообщавшееся увеличение активации ACC и нарушение обработки информации  у пациентов, получавших IFN-альфа. 

         Тем не менее, остается открытым вопрос, как дисбаланс цитокинов в образцах периферической плазмы, вызванный воздействием ИФН-альфа, может распространяться на мозг, который защищен гематоэнцефалическим барьером (ВВВ). Существует три основных гипотезы о том , как воспалительная активация может достигать мозга, чтобы оказывать свое влияние на аффективный фон . Во-первых, молекулы цитокинов могут пересекать BBB в некоторых областях, используя специфические транспортные белки , а также посредством неспецифического транспорта в  желудочках , в том числе в области пострема , или в субфорикальном органе Во-вторых, афферентные нервные волокна (например, блуждающий нерв) могут также передавать воспалительные сигналы в мозг, когда воспалительные цитокины связываются с рецепторами цитокинов и передают эти сигналы в центральную нервную систему. В-третьих, существует клеточный путь, по которому целые активированные иммунные клетки могут достигать головного мозга с помощью CC-хемокинового лиганда 2(CCL2) и CXC-хемокинового лиганда 1 (CXCL1). Периферические цитокины, такие как TNF, могут индуцировать транспорт, активируя продукцию этих хемокинов микроглией , а также стимулированные  воспалением астроциты.                    

         Посмертные исследования жертв самоубийств, которые также страдали от депрессии, показали увеличение CCL2 экспрессию и количество макрофагов в периваскулярном пространстве, что свидетельствует о повышенном транспорте активированных иммунных клеток в мозг в депрессивном состоянии. Провоспалительный сигнал в структурах мозга работает в противоположном направлении по сравнению с эффектом антидепрессантов , подавляя активность 5-НТ и активируя путь кинуренина. Нейротоксические метаболиты кинуренина и более низкие уровни BDNF и BF-KB спсобствую снижению пластичнсоти нервной системы , а также окислительные радикалы повреждаю нервные пути , приводя к специфическим для депрессии морфологическим изменениям.

         

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв