Связанные с ВИЧ нейрокогнитивные расстройства, называемые HAND , присутствуют у большого процента ВИЧ-инфицированных, несмотря на успешную антиретровирусную терапию. Многие ВИЧ-инфицированные люди злоупотребляют наркотиками, которые могут оказать значительное влияние на нейропатогенез ВИЧ-инфекции. Эти препараты увеличивают количество внеклеточного дофамина в ЦНС, и в нескольких исследованиях изучалась корреляция между изменениями в дофаминергической системе ЦНС и HAND. ВИЧ попадает в ЦНС в течение двух недель после периферической инфекции Вступление в центральную нервную систему опосредуется трансмиграцией инфицированных моноцитов через гематоэнцефалический барьер (BBB) в ответ на хемокины. Инфицированные моноциты и макрофаги в ЦНС продуцируют вирус, который заражает и активирует дополнительные макрофаги, а также другие клетки ЦНС, включая микроглию и астроциты. Инфицированные клетки высвобождают вирусные белки, которые могут вызывать повреждение нейронов и апоптоз и усугублять нейровоспаление. Они также продуцируют цитокины, которые активируют резидентные клетки ЦНС, а также рекрутируют дополнительные моноциты и, возможно, Т-клетки в ЦНС посредством повышенной экспрессии хемокинов. Эти цитокины включают IL-6, IL-10, IL-1β, TNF-α и хемокины CCL2 и CXCL12. Моноциты ЦНС, макрофаги и другие клетки, как инфицированные, так и неинфицированные, подвергающиеся воздействию этих цитокинов и / или вирусных белков, активируются и продуцируют дополнительные медиаторы. Даже у людей на cART низкие уровни иммунной активации, продукции цитокинов, хронического воспаления и ВИЧ-инфекции сохраняются в ЦНС.
Хроническое нейровоспаление в сочетании с устойчивой инфекцией ЦНС на низком уровне создают нейротоксическую среду, часто вызывая повреждение и гибель нейронов , что может привести к HAND. HAND представляет собой спектр когнитивных нарушений и функциональных нарушений, которые встречаются примерно у 40-70% ВИЧ-инфицированных. Хотя появление cART резко сократило системную вирусную репликацию, улучшило когнитивные функции и значительно увеличило продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных, оно не уничтожило HAND. До cART у большего числа людей развилась ВИЧ-ассоциированная деменция, наиболее тяжелая форма HAND. Однако успехи в антиретровирусной терапии изменили представление о HAND, так что в настоящее время более легкие формы представляют большинство нейрокогнитивных и двигательных расстройств у ВИЧ-инфицированных людей на лечения cART. Более высокие концентрации дофамина в ЦНС вследствие злоупотребления наркотиками могут изменить нейропатогенез HAND.
Несколько исследований показали, что до появления cART у ВИЧ-инфицированных лиц, злоупотребляющих наркотиками, развивалась ускоренная нейрокогнитивная дисфункция и / или нейропатологические изменения по сравнению с ВИЧ-инфицированным населением, не злоупотребляющим наркотиками или наркоманами, не инфицированным ВИЧ. Эти связанные с лекарством изменения часто характеризовались повышенной инфильтрацией лимфоцитов и / или CD8 + T-клеток в ЦНС в дополнение к моноцитам. Этот приток Т-клеток не наблюдался при отсутствии злоупотребления наркотиками, что позволяет предположить, что вклад Т-клеток в нейропатогенез ВИЧ у наркоманов различен. Одно исследование лиц, злоупотребляющих наркотиками на антиретровирусной терапии, продемонстрировало, что количество инфильтрации Т-клеток было ниже, чем у лиц, не получавших cART, но что Т-клетки все еще присутствовали и были распределены в разных областях мозга . Исследования, изучающие влияние злоупотребления наркотиками на HAND в эпоху cART, описывают противоречивые результаты, которые еще более осложняются возможностью того, что лица, злоупотребляющие наркотиками, могут не строго придерживаться своих схем терапии.
Дофамин является катехоламиновым нейротрансмиттером, который регулирует ряд физиологических функций, включая локомоцию, когнитивную сферу и эффект вознаграждения. Дофамин также влияет на иммунные клетки, включая моноциты, макрофаги и Т-клетки. Дофамин передает сигналы главным образом через дофаминовые рецепторы (DR), члены суперсемейства мембранных белков, связанных с G-белковыми рецепторами (GPCR). Хотя дофамин может также передавать сигналы через другие рецепторы. В нескольких исследованиях изучалась экспрессия DR в моноцитах и влияние дофамина на эти клетки. Одно из них описало низкую экспрессию D2R, D3R, D4R и D5R на клеточной поверхности человеческих моноцитов с помощью проточной цитометрии ( McKenna etal., 2002), тогда как другоt показалj, что человеческие моноциты экспрессировали мРНК D4R ( Wattanabe et.al., 2006). В одном сообщении показано, что обработка дофaмином клеток человека линии моноцитов, которые были выделены путем прикрепления, снижала пролиферацию и значительно подавляла индуцированное LPS связывание NF-κB с промотором TNF-α. Исследования на крысах показали, что дофамин уменьшал инфильтрацию моноцитов в трансплантированные почки.
Две широко определенные субпопуляции моноцитов человека были описаны на основании их экспрессии CD14, рецептора LPS, и CD16, рецептора Fc γ III. У здоровых людей 90 - 95% циркулирующих моноцитов являются только CD14 +, а 5-10% - CD14 + и CD16 + ( Ziegler - Heitbrock et.al., 1993), которые считаются более зрелыми. У ВИЧ-инфицированных ( Nochher et.al., 1994) и SIV-инфицированных обезьян ( Kim et.al., 2010) моноциты CD14 + CD16 + были увеличены в кровотоке. Исследования показали, что эти клетки были преимущественно инфицированы ВИЧ или SIV по сравнению с CD14 + CD16- клетками. Даже у людей на cART провирусная ДНК ВИЧ была обнаружена в моноцитах CD14 + CD16 +. В других исследованиях увеличение популяции CD14 + CD16 + на периферии также коррелировало с патогенезом заболеваний ЦНС как при ВИЧ, так и при SIV-инфекции и увеличение количества CD14 + CD16 + моноцитов в тканях мозга ВИЧ-инфицированных людей ( Burdo et.al., 2010) и SIV-инфицированных обезьян ( Clay et.al., 2007) коррелировало с наличием вируса в ЦНС. Эти данные указывают на то, что CD14 + CD16 + моноциты транспортируют ВИЧ через гемато-энцефалический барьер ( ВВВ) в ЦНС in vivo и что эти клетки являются центральными в патогенезе HAND. Однак, из лабораторий продемонстрировала, что ВИЧ-инфицированные CD14 + CD16 + клетки преимущественно мигрируют через модель тканевой культуры человеческого BBB в ответ на хемокин CCL2 ( Buckner et.al., 2011; Williams et.al., 2012) . Исследования, описанные в начале этого раздела, были выполнены на общей популяции моноцитов периферической крови и не различали подгруппы моноцитов. Неизвестно, как дофамин опосредует функции моноцитов CD14 + CD16 +
Когда зрелые CD14 + CD16 + моноциты пересекают BBB в паренхиму ЦНС, они дифференцируются в макрофаги. Эти клетки являются центральными для развития HAND. Они являются основной мишенью для ВИЧ-инфекции в ЦНС и играют главную регулирующую роль в нейровоспалении. Инфицированные макрофаги в ЦНС вырабатывают вирусные белки, которые являются нейротоксичными и продуцируют вирус, который заражает дополнительные макрофаги, а также микроглию и, в меньшей степени, астроциты. Инфицированные макрофаги, как и неинфицированные клетки, изменяют продукцию цитокинов в ответ на медиаторы, продуцируемые инфицированными или активированными клетками. Это способствует нейровоспалению и развитию HAND. В мозгу наркоманов эти процессы происходят в присутствии повышенного дофамина. Однако влияние дофамина на макрофаги в ЦНС, инфицированных ВИЧ, не изучалось. Происходящие из моноцитов человека макрофаги экспрессируют мРНК для всех подтипов DR и белка для D1R, D2R, D3R и D4R в плазматической мембране и для DAT, VMAT2, TH и AADC .
В CD8 + T-клетках человека, активированных анти-CD3 / CD28, дофамин уменьшал количество активированных клеток, а также уменьшал продукцию IL-2 в этих клетках. Дофамин также активировал репликацию ВИЧ в хронически инфицированных T-лимфобластах ACH-2. Эти эффекты были подавлены глутатионом и N-ацетилцистеином, что позволяет предположить, что они были вызваны окислительным стрессом, вызванным продуктами окисления дофамина. Кроме того, если CD4 + T-клетки латентно инфицированы, взаимодействие с повышенными продуктами окисления дофамина или дофамина в ЦНС наркоманов может реактивировать репликацию вируса. Было показано, что неинфицированные и / или инфицированные CD4 + T-клетки играют важную роль в нейропатогенезе ВИЧ, но трансмиграция периферических CD4 + T- рег.в ЦНС при мышиной модели ВИЧ-энцефалита .
Понимание влияния дофамина на моноциты, макрофаги и Т-клетки в контексте ВИЧ-инфекции ЦНС важно для характеристики механизмов, которые опосредуют развитие HAND у ВИЧ-инфицированных наркоманов. Это может указывать новые цели для терапевтического вмешательства.
Добавить комментарий