Терминология
"Эндофенотипы"
Что понимается под термином "эндофенотип"?
Для определения патогенетических механизмов психических расстройств, предложено выделять "эндофенотипы" , которые являются фенотипами на психологическом, физиологическом уровнях, поведении и при этом отражают некоторые аспекты генетических факторов.
Этиология психических расстройств
Какой оптимальный метод исследования причин возникновения психических расстройств?
Психические расстройства вызваны не только генетическими факторами, но и факторами окружающей среды, которые можно интерпретировать как биологические , например, биохимические показатели, что делает трудным понимание патогенеза психических расстройств, а также их основных звеньев. Кроме того, механизмы, с помощью которых функции мозга контролируются на разных уровнях: контуров ( цепей, схем, сетей ), клеток мозга и синапсов , не совсем понятны.
Генетические исследования в психиатрии
Что показали генетические исследования психических расстройств?
Более высокий уровень согласованности у монозиготных близнецов, чем у дизиготных близнецов, указывает на роль генетических факторов в психическом расстройстве. Исследования семьи и усыновления также подтверждают эту точку зрения. На основании этих результатов, анализ сцепления проводится с конца 80-х годов прошлого века. Однако подобные исследования не были особенно успешными. Роли редких хромосомных аномалий, таких как делеция 22q11 и сбалансированная транслокация, вызывающая нарушение гена DISC1 при шизофрении хорошо известны. Однако делеция 22q11 может также создавать риск и для других фенотипов, таких как аутизм. Кроме того, фенотип психического расстройства в семействе DISC1 не ограничивается шизофренией, но также распространяется на депрессию и биполярное расстройство.
Что показали исследования полного генома при психических расстройствах?
Последние исследования ассоциаций с полном геномом выявили ряд однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), которые оказались связаны с биполярным расстройством и шизофренией на широком уровне генома. Количество ассоциированных SNP увеличилось с увеличением количества обследованных субъектов. Биоинформационный анализ показал, что тысячи SNPs сопряжены с риском шизофрении, а шизофрения и биполярное расстройство в значительной степени имеют общие ассоциированные SNP.
Какую роль играют копии числа вариантов при шизофрении и аутизме?
С другой стороны, роль редких вариаций числа копий (CNV) была выявлена при шизофрении и аутизме. Однако идентифицированные CNVs являются общими для шизофрении, аутизма и других нервно-психических заболеваний, включая эпилепсию и синдром дефицита внимания и гиперактивности. В последнее время роль мутаций de novo , увеличивающихся с увеличением возрастом отца, обнаруживается при аутизме и шизофрении. Поскольку такие мутации de novo являются редким явлением, трудно статистически доказать, что эти мутации de novo являются причиной аутизма и шизофрении. Кроме того, идентифицированные гены не всегда специфичны для каждого заболевания.
Какие ограничение генетических исследований в психиатрии?
В совокупности генетические исследования прояснили роль как общих SNP, так и редких CNV или мутаций, как передаваемых, так и возникающих de novo . Однако эти выявленные факторы могут объяснить лишь скромную часть роли наследственности психических расстройств. Кроме того, стало очевидным, что ни один из этих генетических факторов не связан конкретно с одним психическим расстройством, а скорее является общим для множества психических расстройств. Таким образом, генетическое исследование само по себе не способны выявить биологическую основу каждого психического расстройства.
Исследования эндофенотипов при психических расстройствах
Почему диагнозы в психиатрии по большому счету не связаны с причинами психических расстройств?
Основные исследования патогенетических механизмов психических расстройств были структурированы на основе современных диагностических критериев. Тем не менее, диагнозы психических расстройств в настоящее время признаются отчасти искусственными по следующим причинам: (1) биологические основы психических расстройств неизвестны, что означает, что их патологическое состояние не может быть проиндексировано биохимическими / биологическими маркерами; и (2) их патологическое состояние не может быть легко визуализировано на микроскопическом уровне, исключая сенильных бляшек при болезни Альцгеймера. Таким образом, современные диагностические критерии психических расстройств не определяют отдельные «заболевания» на базе патологии, а только описывают «психопатологические синдромы», выделенные на основе субъективного опыта врачей и наблюдаемых особенностей поведении больных.
Для того , чтобы преодолеть эти проблемы, были выделены "эндофенотипы" психических расстройств. Например, нейрофизиологические изменения , характеризующие предимпульсного торможения акустического стрессора, латентное торможение вызванных потенциалов , нарушение саккадических движений глаз, изменение морфологии структур мозга на основе современных методов структурной и функциональной нейровизуализации , снижение вызванной гамма-активности были идентифицированы как эндофенотипы шизофрении. Нейрокогнитивные нарушения в рабочей, вербальной и зрительной памяти, внимании и т. д. также были предложены в качестве эндофенотипов, хотя они обеспечивают объективные показатели психического состояния ( статуса ) , а не биологические фенотипы. Однако, патологические состояния и патогенетические механизмы психических расстройств очень редко выясняются с использованием вышеуказанных эндофенотипов. Отчасти , это происходит потому, что до сих пор идентифицированные эндофенотипы все еще далеки от молекулярного и клеточного уровней.
Экспериментальные модели
Почему генная инженерия при моделировании психических расстройств на экспериментальных живостных позволяет выделить эндофенотипы психических расстройств?
Генетические-инженерные модели экспериментальных животных позволяют анализировать эффекты потери или усиления функции интересующего гена. Таким образом, животные стали мощным и незаменимым инструментом для выяснения патологических состояний и понимания патогенетических механизмов возникновения психических расстройств. В исследованиях психических заболеваний разработка таких моделей заболеваний также дает ряд преимуществ. Важно отметить, что с помощью генной инженерии мышей, имитирующих хромосомные аномалии , которые повышают риск возникновения шизофрении , позволяют выявить эндофенотипы , такие как ингибирование предмпульсного торможения аналогичного тем , которые определены и при некоторых психических расстройствах человека.
Мышей с генной инженерией можно использовать для индукции так называемой "нулевой мутации" - одновременного ингибирования ряда семейств генов путем экспрессии доминантных-негативных мутаций и для индукции условных мутаций, то есть генерации тканевых и / или зависящих от времени генетических мутаций. Соответственно, у мышей-мутантов часто проявляются эффекты сильного функционального ингибирования генов, которое редко встречается у людей. Следовательно, возможно, что такие животные-мутанты проявляют фенотипы, которые включают вторичные и третичные эффекты генных мутаций в большей степени, чем у людей, поскольку генетическая функция ингибируется сильнее. По этим причинам, в отличие от исследований генома человека, где только что были выявлены гены, ответственные за психические расстройства, было идентифицировано большое количество мышей-мутантов с эндофенотипами психических расстройств. Кроме того, было получено и проанализировано несколько видов мышей с мутациями в гене нарушенного при шизофрении 1 (DISC1), который является одним из генов-кандидатов, ответственных за шизофрению. Интересно, что хотя у большинства этих мышей были обнаружены "шизофренические фенотипы" , некоторые демонстрировали депрессивное поведение , что свидетельствует о том, что отношения между психическим заболеванием и генами более сложные.
Микроэндофенотипы
Что понимается под термином "микроэндофенотип"?
В отличие от нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона, при которых старческие бляшки и дегенерация черной субстанции, соответственно, четко наблюдаются на микроскопическом уровне, такие легко выявляемые биололгические маркеры не обнаруживались при психических расстройствах. И наоборот, как описано выше, трудно выявить причину психических расстройств только путем анализа генетических факторов. Более того, хотя эндофенотипы на уровне психопатологии , психологии, физиологии и поведения были идентифицированы, их молекулярная основа не была охарактеризована. Можно предполагать, что патология психических расстройств находится на уровне молекулярной динамики, синапсов, нейронов и нервных цепей. Поэтому считается, что исследования психических расстройств должны быть сосредоточены на фенотипах на уровне молекулярной динамики, клеток и нервных цепей. Можно назвать такие фенотипы, которые можно наблюдать на микроскопическом уровне, как «микроэндофенотипы психических расстройств». Концепция «микроэндофенотипа» не всегда имеет целью экстраполировать концепцию эндофенотипа, но предлагает фенотип психического расстройства, наблюдаемого на микроскопическом уровне.
Для моделей на животных необязательно выявлять все патологические состояния , имеющие место при психическом заболевании. Эти модели являются удовлетворительными, если они повторяют некоторые патогенетические механизмы психического расстройства , а именно микроэндофенотипы. Как только микроэндофенотипы будут идентифицированы, ожидается, что выяснение причин и молекулярной основы психического заболевания будет проходить посредством фундаментальных исследований, посвященных этим микроэндофенотипам. Одним из многообещающих «микроэндофенотипов» психических расстройств можно считать уменьшение числа парвальбумин-положительных интернейронов или снижение экспрессии парвальбумина в префронтальной коре головного мозга. Первоначально это было обнаружено в посмертном мозге, а затем подтверждено на нескольких моделях шизофрении у грызунов. Другим возможным микроэндофенотипом шизофрении является снижение плотности дендритных шипов в префронтальной области. В этом случае понимание механизмов, с помощью которых изменяется плотность или форма дендритных шипов, должно выявить патогенетические механизмы шизофрении.
Последние достижения исследований молекулярного нейровизуализации с использованием таких методов, как ПЭТ и МР-спектроскопия, могут помочь выявить микроэндофенотипы психических расстройств на уровнях контуров ( цепей нейронов ) и синапсов. Исследования показывают, что нарушения нейротрансмиссии, таких медиаторов , как дофамин, NMDA и серотонин, связаны с патогенезом психических расстройств. В соответствии с этой точкой зрения, такие препараты, как антагонист глутаматных рецепторов NMDA (например, кетамин), используемые для лечения пациентов с психическими расстройствами, могут также давать подсказки при выявлении микроэндофенотипов на контурах и синаптических уровнях. Кроме того, предполагается, что электрофизиологически выявляемые аномалии синапсов и / или изменения в нейрональной пластичности будут идентифицированы как звенья патологических состояний психических расстройств. В таком случае считается, что эти электрофизиологические нарушения отражают некоторые изменения молекулярной динамики на синаптическом уровне. Следовательно, ожидается, что использование молекулярных изображений с высоким разрешением, таких как стохастическая оптическая реконструкционная микроскопия (STORM), может выявить микроэндофенотипы на уровне молекулярной динамики. Этот вид молекулярной визуализации с использованием STORM, если использовать ее вместе с флуоресцентной иммуногистохимией, может применен и к постмортальным исследованиям мозга.
Аффективные расстройства
Исследования депрессии и биполярного расстройства были сосредоточены на молекулярных механизмах действия лекарств от этих расстройств , то есть антидепрессантов и стабилизаторов настроения. Прототип антидепрессантов, открытых в 50-х годах прошлого века , был ингибитором переносчиков моноаминов (имипрамин) и ингибитором моноаминоксидазы (ипрониазид), оба из которых увеличивают нейротрансмиссию моноаминов, то есть серотонина, норадреналина и дофамина. С тех пор было разработано много антидепрессантов, и все они усиливают моноаминергическую нейротрансмиссию. Однако, на самом деле доказательств в пользу нарушения моноаминергической нейротрансмиссии при депрессии мало.
Таким образом, были исследованы долгосрочные последствия лечения антидепрессантами и установлена роль усиленной передачи сигналов BDNF, которая является следующим событием после передачи сигналов с измененным моноамином. Учитывая тот факт , что стресс вызывает ремоделирование дендритов, была создана нейропластическая гипотеза депрессии. Однако, последние исследования показывают, что ремоделирование дендритов может варьировать в зависимости от областей мозга. В медиальной префронтальной коре плотность шипов уменьшается в результате стресса, тогда как в миндалине она увеличивается. Стресс уменьшал BDNF в гиппокампе, но BDNF при этом повышался в дофаминергических нейронах вентрального сегмента, выступающих в прилежащее ядро в модели социального поражения. Таким образом, когда мы стремимся к поиску молекулярной основы депрессии, анализ биохими\ческих показателей недостаточно, а анатомическое исследование при этом имеет решающее значение. В любом случае, различная структурная пластичность в определенных областях мозга, связанная с регуляцией эмоций, является наиболее многообещающим кандидатом на роль микроэндофенотипа депрессии. Действительно, измененная плотность шипов была обнаружена в посмертном мозге пациентов с депрессией.
В случае биполярного аффективного расстройства влияние лития на инозитолмонофосфатазу и GSK-3β хорошо известно. Исследования общего молекулярного эффекта нескольких стабилизаторов настроения показали, что стабилизаторы настроения обычно действуют на молекулярные каскады, связанные со смертью клеток и нейропластичностью. С другой стороны, повышенная передача сигналов кальция при биполярном расстройстве подтверждается исследованиями клеток периферической крови. Таким образом, изменения клеточной нейропластичности и уязвимости являются патогенетической основой возникновения биполярного расстройства, и стабилизаторы настроения могут действовать на такие молекулярные каскады. Однако нейронная цепь, ответственная за биполярное расстройство, недостаточно изучена. Предполагается, что объем передней субгенуальной коры и островковой коры уменьшается при биполярном расстройстве , но эти изменения не являются специфическими для биполярного расстройства.
Постравматическое стрессовое расстройство
Большое количество исследований показывают, что регуляция памяти страха, по крайней мере, частично, разделяется между людьми и животными. Считается, что обусловленность страха по И.П. Павлову является общепризнанной моделью обучения чувство страха и памяти. Механизмы, регулирующие обучение страху и память были исследованы на людях и грызунах. Процедура кондиционирования у этих видов практически идентична. Мышь получает электрические удары при наличии или отсутствии тона в маленькой камере. Из этого опыта мышь узнает и запоминает связь между условным стимулом (CS), таким как контекст и тон, и безусловным стимулом (US), таким как электрический удар, вызывающий страх, и наоборот, в случае людей, например, человек получает небольшой электрический шок, когда на экране компьютера отображается определенный шаблон, тем самым изучая и запоминая связь между страхом и отображаемым шаблоном. У людей исследование памяти страха проводится с использованием комбинированного анализа изображений мозга. Эти исследования показали, что люди и грызуны используют одинаковые участки мозга для регуляции обучения чувству страха и памяти.
"Память страха" становится устойчивой благодаря процессу консолидации памяти. Действительно, кратковременная память длится несколько часов и считается нестабильной и преобразуется в стабильную долговременную память посредством процесса консолидации памяти, который требует экспрессии генов. Исследования с использованием грызунов показали, что фармакологическая или генетическая блокировка пути передачи сигнала, который активирует программу экспрессии генов, необходимую для консолидации памяти, препятствует хранению памяти, другими словами, она нарушает формирование памяти. Более того, последние исследования показали существование процессов памяти, которые контролируют "память страха" после восстановления консолидированной памяти. Действительно, когда память страха извлекается путем повторного воздействия на CS, извлеченная память возвращается в лабильное состояние (то есть дестабилизируется), как в случае с кратковременной памятью, и восстанавливается с помощьюпроцесса реконсолидации, который требует аналогичная программа генной экспрессии, такая как транскрипция, опосредованная транскрипцией, связывающей чувствительный элемент cAMP (CREB) транскрипционного фактора с консолидацией. Исследования с использованием грызунов показали, что блокирование реконсолидации нарушает восстановленную "память страха", аналогично случаю блокирования консолидации памяти.
Стволовые клетки
Наблюдения на клеточном или контуровом уровне в модели на животных должны быть достаточными для изучения молекулярной основы микроэндофенотипов. С этой точки зрения, считается, что недавно разработанные клетки iPS могут внести существенный вклад в идентификацию и характеристику таких микроэндофенотипов. Технологии iPS имеет большое значение, так как невозможно проанализировать живые нейроны внутри мозга пациентов с психическими расстройствами. iPS-клетки, полученные от пациентов с психическими расстройствами, могут дать возможность характеризовать функции нейронов, отображая некоторые аспекты психических расстройств на уровне клеточной культуры. Последние исследования показали, что нейроны, полученные из клеток iPS у пациентов с шизофренией, несущих делецию 22q11.2, имели увеличенное количество копий LINE1 (длинные вкрапленные ядерные элементы), аналогично, как и в посмертном мозге больных шизофренией.
Ретротранспозиция LINE-1 происходит во время развития нервной системы и, таким образом, может быть смоделирована in vitro в культуральной чашке. Кроме того, существует по меньшей мере две стратегии для моделирования функциональной нервной цепи с использованием клеток iPS человека; трансплантация (химерный анализ) и органоиды мозга. Трансплантация нейрональных стволовых клеток, полученных из клеток iPS пациентов, создает функциональную нервную цепь в головном мозге грызунов. Это может позволить нам наблюдать природу пересаженных клеток в живом мозге. Например, можно было бы проанализировать электрофизиологически функции трансплантированных клеток внутри нейронного контура или проанализировать их профили экспрессии генов, даже если количество трансплантированных клеток мало. "Самоорганизованные" трехмерные структуры, такие как ткани коры , гипофиз и были получены in vitro из эмбриональных стволовых клеток или клеток iPS. Церебральные органоиды, генерируемые из клеток iPS пациента с микроцефалией, могут повторять признаки этого заболевания, такие как преждевременная дифференцировка нейронов, in vitro.
Добавить комментарий