Митохондриальная дисфункция может быть результатом наследственных или спонтанных (связанных с возрастом или малигнизацией) мутаций митохондриальной ДНК или менделевских мутаций в ядерной ДНК, кодирующей митохондриальные белки. Точечные мутации «горячих точек» или делеции митохондриальной ДНК приводят к четко определенным клиническим синдромам, таким как MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия с лактоацидозом и эпизодами обострений ) , MERFF (миоклоническая эпилепсия с "рваными красными волокнами" ) или CPEO (хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия). Другие мутации вызывают более неспецифические клинические проявления, начиная от изолированной миопатии или энцефаломиопатии и заканчивая мультисистемным заболеванием. Чаще всего поражаются органы с самым высоким потреблением энергии, такие как мозг, скелетные и сердечные мышцы, а также почки; однако симптомы в любом органе или ткани могут проявляться в любом возрасте.
Существует значительная фенотипическая изменчивость, даже среди родственников, из-за изменяющегося генотипа, скорости гетероплазмии (отношение митохондрий к мутанту в норме в клетках) и "порогового эффекта" (доля пораженного митохондриала, необходимая для проявления симптомов) в различных тканях. У большинства пациентов на начальном этапе заболевания наблюдаются симптомы с хронически повышенным уровнем лактата. Однако во время повышенного потребления энергии, такого как инфекция, лихорадка, тяжелые физические нагрузки, голодание и перепады температуры, у пациентов повышается уровень лактата и возникает метаболический ацидоз, что приводит к усилению выраженности (или появлению) симптомов, часто в сочетании с изменением психического статуса. По мере течения болезни наблюдается ремиттирующий паттерн с постепенным ухудшением и частичными ремиссиями. Клинический опыт показывает, что семейный анамнез в этих случаях положителен для нескольксоматических, неврологических и психических расстройств и, часто, расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, создавая у врача впечатление «проклятой» семьи.
Эпидемиология
Исходя из имеющихся данных, общая распространенность митохондриальных дисфункций оценивается в 13,1 на 100 000 , что делает первичные нарушения митохондрий наиболее распространенными нарушениями обмена веществ
Диагностика
Как правило, участие трех или более систем органов без диагноза должно вызывать подозрения на митохондриальное заболевание. Позитивный семейный анамнез (особенно если он указывает на характер наследования), наличие лактоацидоза и изменения белого вещества на МРТ - еще один красный флаг для врача.
Диагностику лучше всего проводить в специализированных центрах и обычно она включает в себя: выявление повышенного соотношения лактата/ пирувата, уровня аланина в сыворотке и соотношения ацил / свободного карнитина в сыворотке, а также повышенных концентраций в сыворотки и мочи органических кислот. В зависимости от фенотипа может быть указано множество дополнительных тестов (ЭМГ, ЭКГ, ЭЭГ пр.). Золотым стандартом диагностики в большинстве случаев является генетическое исследование кожи или мышечная биопсия (постмитотическая ткань), которая обычно проводится в специализированных лабораториях.
Психические расстройства
Ранние исследования подтвердили связь между различными психическими расстройствами и митохондриальной дисфункцией. Было проведено несколько систематических исследований, в ходе которых была обнаружена высокая распространенность сопутствующих психических расстройств, особенно аффективных, которые присутствовали в 42% и даже в 71% случаев (54% основных депрессивных расстройств, 17% биполярных расстройств). Коморбидный психиатрический диагноз означал большее количество госпитализаций , больше соматических заболеваний и более низкое качество жизни. Когнитивный дефицит здесь был также распространен.
У детей наблюдаются задержки в развитии, трудности в обучении (работа «рывками», а затем «зонирование») и, иногда, проблемы со слухом. Было высказано предположение, что дисфункция ЦНС является результатом нарушения гомеостаза кальция , изменения синтеза и высвобождения нейротрансмиттеров , а также изменения рецепторной передачи сигналов и синаптической пластичности.
Замечено, что пациенты могут обращаться за помощью психиатра в то время, когда соматические признаки болезни не проявляются. Психиатры, здесь следовательно, играют ключевую роль в обеспечении того, чтобы пациент шел по правильной траектории диагностического обследования. Тщательное и детальное изучение истории болезни, соответствующие направления, продольное наблюдение и постоянное междисциплинарное сотрудничество - все это важно для адекватного ведения этих случаев.
Лечение
В настоящее время не существует «лекарства» от этих расстройств. Реальные цели лечения состоят в том, чтобы облегчить симптомы и замедлить прогрессирование заболевания.
Большинство пациентов получают пользу от эмпирического «митохондриального коктейля», который представляет собой комбинацию витаминов и добавок, направленных на замедление прогрессирования заболевания и сохранение митохондриальной функции. Компонентами «коктейля» являются креатин (увеличивает выработку АТФ), L-карнитин (переносит молекулы, способствующие метаболизму липидов в АТФ), коэнзим Q 10 (часть цепи переноса энергии), а также витамины В, С и Е, фолиевая кислота и бета-каротины , которые смягчают эффект усиления окислительного стресса.
Согласно проведенному метаанализу, только креатин, как было показано, приносит значительную пользу пациентам; тем не менее, авторы пришли к выводу, что хорошо контролируемые испытания являются «существенными строительными блоками в продолжающемся поиске» для лучшего лечения. Новые препараты в настоящее время тестируются на возможность обхода цепи переноса электронов, изменения динамики митохондрий или изменения скорости гетероплазмии. Цитоплазматический митохондриальный перенос рассматривается как терапевтический подход к митохондриальным заболеваниям, связанным с ДНК. Этот метод , названный «оплодотворением трех родителей in vitro», представляет собой процесс, который включает передачу цитоплазмы третьего донора и здоровых митохондрий. Предимплантационная генетическая диагностика может предоставить носителям митохондриальных мутаций ДНК возможность зачать здоровое потомство в будущем.
Учитывая, что этиопатогенез психопатологических симптомов, вторичных по отношени. к митохондриальным расстройствам, несколько отличается от первичных психических расстройств, неудивительно, что психопатологические симптомы здесь проявляются атипично. Кроме того, они могут быть устойчивы или даже усилиться под влиянием обычного психофармакологического лечения. Антипсихотики и антидепрессанты - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, миртазапин, тразодон - ингибируют некоторые комплексы митохондриальных ферментов. Противоэпилептические средства подавляют общую функцию митохондрий. Было выдвинуто предположение, что митохондриальная токсичность может способствовать побочным эффектам психотропных препаратов у гораздо более широкого круга пациентов. Пациенты с митохондриальными нарушениями показывают повышенную восприимчивость к побочным эффектам. Антихолинергические соединения могут ухудшать когнитивные нарушения и вызвать аритмию. Атипичные антипсихотические препараты могут усилить метаболический синдром у этих пациентов, многие из которых уже подвержены риску диабета. Опыт показывает, что психопатологические симптомы можно ослабить с помощью одного митохондриального коктейля, что следует учитывать, прежде чем переходить к психофармакологической терапии. К сожалению, пациенты часто заканчивают психотропной полипрагмазией с сомнительным или бесполезным эффектом.
Профилактика обострений
Общие профилактические меры, такие как минимизация воздействия алкоголя, табака и химических психоактивных веществ, предотвращение высокой температуры и недосыпания, своевременное лечение инфекции, лихорадки и обезвоживания, важны для предотвращения рецидивов в медицине вообще и в психиатрии, в частности, у пациентов с митохондриальными заболеваниями. В общем, особые соображения необходимо соблюдать для анестезии, хирургии и иммунизации этих пациентов.
. Модификация диеты также важна. Анаплеротическая диета, состоящая из 4–6 комплексных углеводно-белковых приемов пищи в день, оказалась полезной. Следует избегать поста , включая продолжительный голодание в течение ночи (пациентов учат перекусывать перед сном). Самоконтроль имеет важное значение для своевременного устранения рецидивов.
Добавить комментарий