Психоиммунология ( депрессия и воспаление)

        Иммунологические процессы могут играть ключевую роль в развитии и хронификации  психических расстройств, открывая совершенно новый путь для  стратегий профилактики и лечения последних. В настоящее время наибольшее внимание в литературе уделяется иммунологическим процессам, связанным с депрессией. Огромное количество данных подтверждает гипотезу о том, что иммунная система в целом и воспаление, в частности, представляют собой важное звено патогенеза  у значительного числа пациентов, находящихся в депрессии.

         В то же время ,  депрессия не является "воспалительным заболеванием" в прямом смысле этого словосочетания , и не у каждого пациента с депрессией наблюдается повышенные маркеры воспаления. Однако, следует признать, что множество исследований продемонстрировали повышенную среднюю концентрацию различных воспалительных маркеров у пациентов с депрессией по сравнению со здоровыми людьми , включая воспроизводимое увеличение фактора некроза опухолевых цитокинов (TNF), интерлейкина (IL) -1β, IL-6 и повышения С - реактивного белка (CRP). Следует признать, что сегодня мы не знаем процент пациентов с депрессией , у которых воспаление играет определенную роль в патогенезе данного психического расстройства. Существует множество факторов, связанных с  воспалением и влияющих на течение депрессии и , включая резистентность к лечению. Например, 45% пациентов, включенных в исследование по устойчивой к лечению депрессии, имели CRP> 3 мг / л, что считается высоким показателем активности процессов воспаления.

           Отметим, что  воспаление наблюдается  не только при депрессии, но также и при  многих других психических заболеваниях, включая биполярное аффективное расстройство, тревожные расстройства, расстройства личности и шизофрению.

         По мере того как мы получаем больше информации о том, как воспаление влияет на ткани мозга , становится все более очевидным, что существует специфика воздействия воспаления на поведение больных. Подобная специфичность проявляется в нейросхемах ( сетях нейронов) и системах нейротрансмиттеров, которые, по-видимому, больше всего подвержены воспалению как в контексте введения воспалительных стимулов, так и в сочетании с воспалительными маркерами у пациентов с депрессией или другими психическими расстройствами. Например, введение интерферона воспалительных цитокинов (IFN) -α пациентам или введение тифозной вакцины или эндотоксина здоровым добровольцам показало, что воспаление влияет на подкорковые и кортикальные мозговые цепи ( сети ) , связанные с мотивацией и двигательной активностью, а также с регионами коры головного мозга, отвечающими за возбуждение, беспокойство и тревогу. Аналогичные результаты были обнаружены у пациентов с депрессией, у которых  увеличение концентрации в периферической крови CRP коррелировало с уменьшением связности в схемах ( сетях )  мотивации и системы вознаграждения с участием вентрального стриатума  и вентромедиальной префронтальной коры (vmPFC), которые, в свою очередь, были связаны с ангедонией.

          Выраженные воспалительные реакции на стресс, подтверждаемые  повышенными концентрациями в слюне  TNF 2 рецептора , также коррелировали с активацией схем ( циклов) "оценки угрозы" в головном мозге с участием дорзальной части переднего цингулярного кортекс  (dACC) и островка (insula) . Этот последний эффект воспаления на "угрозу" ( опасность )  может объяснить  ассоциацию воспалительных маркеров с суицидальными идеями и попытками самоубийства. Действительно, было установлено, что повышенная чувствительность к угрозе предсказывает риск самоубийства, и данные свидетельствуют о том, что повышенные воспалительные маркеры могут быть предпочтительно связаны с депрессивными пациентами, которые пытались совершить самоубийство. Цитокин-индуцированное снижение выделения дофамина из базальных ганглиев наблюдалось у больных  и напрямую коррелировало с пониженной мотивацией у лабораторных животных. В отношении  нейромедиаторных систем воспаление можно сказать, что они снижают доступность моноаминов за счет увеличения экспрессии и функции пресинаптических насосов-реципиентов (транспортеров) для серотонина, дофамина и норэпинефрина и путем снижения синтеза моноамина и его высвобождения за счет снижения ферментативных кофакторов, таких как тетрагидробиоптерин.

      Воспаление также уменьшает содержание соответствующих предшественников моноаминов путем активации фермента индоламина диоксигеназы, которая разрушает триптофан, первичный предшественник серотонина 5-НТ, в кинуренин. Активированная микроглия может превращать кинуренин в хинолиновую кислоту, что может привести к чрезмерному выбросу глутамата - нейромедиатора возбуждения. Повышенное содержание глутамата в тканях мозга  может приводить к уменьшению активности мозгового нейротрофического фактора (BDNF) и эксайтотоксичности. Увеличение концентрации  CRP непосредственно коррелирует с повышенным уровня глутамата в базальных ганглиях у  пациентов с депрессией. Наконец, на основании ингибирующих эффектов воспаления на метаболизм моноаминов и BDNF неудивительно, что воспаление связано с плохим ответом на обычные антидепрессанты, эффективность которого частично зависит от увеличения доступности моноаминов и индуцирования BDNF и нейрогенеза.

      Наше понимание иммунологических процессов , лежащих в основе воспаления при депрессии, ограничено небольшим числом исследований на человеке в дополнение к исследованиям на животных. Таким образом, относительный вклад врожденных и адаптивных иммунных реакций на возникновение и течение психических расстройств неизвестен. Можно предположить, что у воспалительных медиаторов, которые увеличиваются в крови у депрессивных пациентов (например, TNF, IL-1 и IL-6), первичные медиаторы  воспаления при депрессии включают моноциты и активацию врожденного иммунного ответа. Можно говорить о повышенных количествах  моноцитов / макрофагов и моноцитарного хемоаттрактантного белка (MCP) -1 -  белка, который притягивает моноциты к тканям в посмертных образцах головного мозга предположительно депрессивных пацентов , покончивших жизнь самоубийством.

          Результаты исследований на животных также свидетельствуют о том, что индуцированное стрессом увеличение катехоламинов стимулируют выделение моноцитов из костного мозга. В крови эти моноциты сталкиваются с опасными для организма веществами или микробами  , активированными  стрессом изменениями в метаболизме или продуктами жизнедеятельности микробов  из кишечника, которые в свою очередь активируют воспалительные сигнальные пути, такие как ядерный фактор κB (BF-κB), приводящий к высвобождению TNF и IL-6, а также импламмасому ( imflammasome) , что приводит к продуцированию IL-1. Было показано, что TNF активирует микроглию для получения MCP-1, как бы притягивая моноциты к мозгу, особенно в областях, которые регулируют страх и тревогу, включая амигдалу ( миндалину). В  соответствии с этими данными результатов, полученных на  лабораторных животных , иммунные клетки периферической крови у пациентов с депрессией демонстрируют  признаки активации как ядерного фактора κB, так и индикаторов воспаления.

       Несмотря на доказательства того, что моноциты и врожденный иммунный ответ играют решающую роль в воздействии воспаления на мозг, растут доказательства того, что Т-клетки и адаптивный иммунный ответ также могут быть вовлечены впатогенез психических расстройств. Снижение противовоспалительных Т-регуляторных клеток и увеличение гипервоспалительных клеток Th17 были описаны у пациентов с депрессией и на животных моделях депрессии. Кроме того, Т-клетки и их способность продуцировать  IL-4 связана с устойчивостью к стрессу и депрессии ( показано на лабораторных моделях животных). Эти данные представляются особенно интересными , учитывая недавнюю характеристику лимфатической системы и ее роль в ЦНС, которая позволяет Т-клеткам как бы "патрулировать" мозг. В свете вышесказнного , представляется значимым ответ на вопрос : являются ли воспалительные реакции главным образом следствием врожденного иммунного ответа и активации моноцитов по сравнению с адаптивным иммунным ответом, поскольку  Т-клетки могут быть полезными  для иммунотерапевтического нацеливания иммунной системы на проявления депрессии.

         Воспалительные маркеры в одиночку или в комбинации между собой предсказывают реакцию лечения на обычные антидепрессанты и психотерапию, а также на современные стратегии лечения, такие как иммунотерапия кетамином и антицитокином.  Здесь самая большая проблема заключается в том, чтобы определить, какой воспалительный маркер (ы) проявляет наибольшую прогностическую ценность, а также станет легко доступным для клинического применения. Результаты показывают, что пациенты  с CRP> 1 мг / л, которые не относятся к группе  умеренного воспаления, реже реагируют на СИОЗС. Было также показано, что высокий уровень CRP прогнозирует реакцию на противовоспалительный препарат инфликсимаб - ингибитор TNF ( клиницистам стоит использовать CRP в качестве общего критерия для оценки выраженности воспалительного процесса.).

        В последнее время проявляется интерес к выявлению воспаления непосредственно в головном мозге у депрессивных пациентов с использованием позитронно-эмиссионной томографии для идентификации активированной микроглии, отраженной путем регуляции транслокаторного белка (TSPO). Однако, увеличение TSPO связывания сигналов нейровоспаления, стоит принимать с известной долей скептицизма = лиганд TSPO не способен отличать микроглию , которая активируются с целью  нейропротекторной и нейрорегуляторной  функции от микроглии , которая является воспалительной. Поэтому эти лиганды не готовы к прайм-тайму, и результаты опубликованной литературы с использованием лигандов TSPO следует интерпретировать с осторожностью.

    Наиболее интересными аспектами этой работы являются четкие терапевтические рекомендации , начиная от блокирования воспаления и нацеливания на восходящее воздействие воспаления на нейротрансмиттерные системы и нейросхемы и,  кончая изменением образа жизни, которое также способно влиять на процессы воспаления , в частности , уменьшая его проявления.

      В настоящее время проводится несколько клинических испытаний с использованием иммунотерапии, которые нацелены на TNF и IL-6. Лица с повышенным уровнем воспаления ( CRP> 3 мг / л ) лечатся противовоспалительными препаратами. Предстоит правда определить: является ли воздействие  на эти цитокины противоположным  нацеливанию на Т-клеточные цитокины, такие как IL-17, более эффективным методом лечения депрессии. . Кроме того, исследования показали, что как миноциклин, который блокирует активацию микроглии, так и ингибиторы воспалительного медиатора циклооксигеназы (СОХ) -2 обладают антидепрессивной эффективностью.

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв