Психонейроиммунология

Терминология 

Что понимается под термином врожденный и приобретенный иммунитет? 

 Врожденная иммунная система является первой линией защиты организма. Она включает физические барьеры, такие как кожа и слизистые оболочки, а также другие элементы, такие как фагоциты, в том числе макрофаги (которые в ткани головного мозга, возможно, образуют микроглию) и гранулоциты (нейтрофилы).  Приобретенный иммунитет более сложен и имеет отсроченное начало действия. Он заключается в распознавании и разрушении антигенов. Это включает в себя развитие «иммунной памяти», и здесь в качестве основных единиц используются лимфоциты. Этот иммунитет включает, в свою очередь, гуморальный иммунитет (антитела, продуцируемые В-лимфоцитами и системой комплемента) и клеточный иммунитет (опосредованный Т-лимфоцитами, которые делятся на другие субпопуляции, такие как цитотоксические Т-клетки (CD8) и хелперные Т-клетки. (CD4).  

Что означает «острая фаза реакции воспаления»? 

   Острая фаза воспалительной реакции представляет собой первую реакцию организма на агрессию, атакующую возбудителей фагоцитами и презентирующую антигены Т-лимфоцитам. В зависимости от характера агрессии иммунная система будет реагировать, активируя определенные или другие пути и модулируя взаимодействие различных агентов внутри системы, уравновешивая элементы, вызывающие или ингибирующие воспаление.

Введение

Какую роль в организме человека играет иммунная система? 

Иммунная система включает в себя те структуры и биологические процессы, которые защищают организм от агрессии. Они могут быть внешними (например, патогенные микроорганизмы) или внутренними (например, раковые клетки), и их целью является восстановление гомеостаза.

Каким образом иммунология помогает в диагностике и лечении психоневрологических расстройств? 

Зачем психиатру учить иммунологию, если на экзамене по психиатрии его никогда об этом не спросят, а зря! Дело в том, что психические расстройства можно и диагностировать с помощью иммунологических методов исследования и неплохо лечить медикаментами, которые используют иммунологи, например, с помощью биологических препаратов, содержащих антитела к тем молекулам, которые вызывают воспаление, например, в астроцитах. Также можно использовать те иммунологические препараты, которые модулируют состояния иммунной системы. Кроме того, можно уменьшить количество тех клеток крови, в частности, моноцитов, которые способствуют переходу острого психоза в хронический. 

Почему психоневрологи стали обращать внимание на иммунологию? 

 Иммунная система является ключевым звеном в системе защиты организма и участвует в поддержании гомеостаза. Растет интерес к этиопатогенетическому и прогностическому влиянию иммунной системы на психические расстройства, поскольку предыдущие исследования предполагают наличие дисрегуляции иммунного ответа и провоспалительного состояния у пациентов с психоневрологическими расстройствами, а также повышенную распространенность психопатологических симптомов у пациентов, страдающих аутоиммунными заболеваниями или получающих иммунотерапию. 

Можно ли рассматривать изменения в иммунной системе организме как факторы патогенеза психоневрологических расстройств?

Никто из психиатров не скажет, что при психических расстройствах нет нарушений со стороны разных органов и систем организма, например, в иммунной системе, даже, если психиатр поверхностно знает иммунологию, он понимает, что сдвиги в иммунной системе часто представляют собой определенные механизмы развития психоневрологических расстройств, например, шизофрении, депрессии или аутизма.

Какое влияние оказывают психотропные препараты на иммунную систему?

Интересно, что многие нейролептики также влияют на состояние иммунной системы, одни из них противодействуют развитию рака, другие — снижают иммунитет, третьи — напротив его повышают. Кроме того, влияние нейролептиков на иммунную систему нередко зависит от дозы психотропного препарата. 

Каким образом на практике можно реализовать сотрудничество психоневрологов с иммунологами? 

С момента основания нашей клиники (ООО «Психическое здоровье») мы сотрудничаем с разными иммунологами и теми, кто в Москве и теми, кто в Санкт-Петербурге или Томске. Кроме того, к нам приезжали иммунологи из США, и мы вместе с ними проводили круглый стол на тему иммунная система, вирусы и шизофрения. Вместе с иммунологами мы разрабатывали и шлифовали нейронный тест (профессора Полетаев и Мягкова), знакомились с другими нейронными тестами, в частности, тем, который принят в Научном центре психического здоровья или в институте неврологии РАМН. Сегодня нейронный, да и висцеральный тест, позволяют нам по антителам в крови, которые выделяют В-лимфоциты, косвенно понять, что происходит с нейронами, нейроглией, оболочками аксонов (длинными отростками нейронов), каналами кальция, регулирующих вход медиаторов нервной системы в нейрон, помогают понять препараты какого класса назначать при лечении психических расстройств, понять в течение какого времени это стоит делать, когда и как отменять психотропные средства. Эти же тесты позволяют нам контролировать побочные эффекты нейролептиков и антидепрессантов на уровне клеток разных органов. В нашем штате несколько иммунологов, которые вместе с нами более 5 лет. Эти специалисты хорошо знают современную иммунологию и неплохо знакомы с психиатрией, поскольку уже много лет консультируют большую часть наших пациентов. Мы понимаем, что к консультации психиатра надо подготовить пациента, получить результаты анализа комплемента, циркулирующих иммунных комплексов, профиль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, иммуннограмму и интерфероновый статус. Мы научились использовать иммунотропные препараты для лечения депрессии, шизофрении и других психических расстройств и сегодня хорошо понимаем, что без иммунологии нам не обойтись.

История

Когда появились первые иммунологические исследования в неврологии и психиатрии? 

  Иммунологические исследования в психиатрии, проводимые с помощью иммуноферментного анализа, появились почти 50 лет назад и стали активно использоваться, правда, в основном, в научно-исследовательских институтах. Однако, до сих пор среди иммунологов и биологов не прекращаются споры о том, какие иммунологические исследования более востребованы в неврологии и психиатрии, а также относительно ценности этих исследований для врача.  

Какие специалисты стояли у истоков психонейроиммунологии?

  В 1975 году благодаря работам психолога Роберта Адера и иммунолога Николаса Коэна был введен термин «психонейроиммунология», основанный на исследованиях, которые показали, что неблагоприятный сигнал, проходящий через нервную систему, приводит к реакциям в иммунной системе.  В связи с тем, что иммунологические факторы часто ассоциируются с эндокринологическими факторами, иногда используют термин «психонейроэндокриноиммунология». Заметный прогресс был достигнут в последние десятилетия в области психонейроиммунологии. Прогресс в этой области знаний о психических расстройствах идет от этиопатологических аспектов к терапевтическим. Одно из достижений связано с открытием аутоиммунных маркеров, которые помогли в диагностике некоторых симптомов энцефалита, по которым до недавнего времени не было точного диагноза. С другой стороны, было предложено использовать противовоспалительные средства в терапевтическом подходе к некоторым психическим расстройствам, связанным с 

Связи между иммунной и нервной системами организма

Как осуществляется взаимосвязь между клетками нервной и имунной систем организма?

   Связь между различными компонентами иммунной системы осуществляется посредством межклеточных контактов и фундаментальной роли цитокинов, сигнальных белков, действующих каскадно. Двунаправленные пути связи между иммунной системой и центральной нервной системой включают иннервацию блуждающего нерва, лимфатическую систему и ее взаимодействие с другими нейрогормональными осями, такими как ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA). Таким образом, реакцию цитокинов можно классифицировать как провоспалительную (когда микроглия способствует типу воспаления, которое может быть вредным для тканей, направленного против внутриклеточных антигенов) или противовоспалительную (когда астроглия регулирует гуморальный иммунитет, нацеленный на внеклеточные антигены). Нейрональные клетки головного мозга и ненейрональные клетки головного мозга экспрессируют рецепторы для этих медиаторов. 

Микроглия как иммуномодулятор изменений в тканях центральной нервной системы

Какие особенности микроглии помогают ей влиять на иммунную систему мозга?

 Микроглия не только модулирует функционирование нейронов во время воспалительной реакции, но также участвует в физиологических явлениях пластичности нейронов и сокращения во время развития синапсов головного мозга. Следовательно, она контролирует функциональное состояние синапсов, влияя на нейропластические изменения путем ремоделирования внеклеточных пространств и элиминации синаптических элементов путем фагоцитоза. В ответ на вредные раздражители микроглия претерпевает ряд изменений (количественных, функциональных и морфологических). Они были идентифицированы в ответ на классические воспалительные стимулы, такие как инфекции, а также в ответ на ситуации, связанные с психологическим стрессом. 

Гематоэнцефалический барьер в психоиммунологии

Какое влияние оказывает проницаемость барьера между кровью и мозгов на взаимосвязь клеток иммунной и нервной систем организма? 

    Несмотря на иммунологическую защиту головного мозга гематоэнцефалическим барьером, у больных с тяжелыми психическими расстройствами описано повышение его проницаемости. Это означает, что про- или противовоспалительные факторы могут проникать на периферию или выходить из головного мозга в системный кровоток при определенных нейропатологических ситуациях. 

Ось «кишечник –мозг» в психоиммунологии

Как функционирует ось «кишечник-мозг»?

  Существует двунаправленная нейрогуморальная система, известная как «ось кишечник-мозг». Кишечная микробиота состоит из бактериального сообщества, которое в основном обитает в тонком кишечнике в симбиозе с человеком-хозяином. Исследования показывают, что микробиота влияет на развитие и функционирование мозга и что она может иметь отношение к физиопатологии некоторых нервно-психических расстройств. Фактически, было замечено, что манипуляции с составом кишечной микробиоты влияют на системные концентрации цитокинов в моделях на животных, а также у людей.

Аутоиммунные заболевания и психопатологические симптомы

Почему аутоиммуные заболевания часто сопровождаются психопатологическими симптомами?

 Участие иммунологических факторов в психических расстройствах основано на различных наблюдениях.  С одной стороны, некоторые аутоиммунные заболевания (такие как системная красная волчанка, энцефалит, вызванный анти-NMDA-антителами имеют высокую распространенность психопатологических симптомов. С другой стороны, исследования, в которых модуляторы иммунной системы вводились животным или людям, выявили психопатологические симптомы. 

Провоспалительные цитокины как причина психоневрологических расстройств

К каким психическим расстройствам приводит введение провоспалительных цитокинов? 

В моделях на животных введение провоспалительных цитокинов (IL-1β и TNF-α) вызывает поведение, похожее на социальную изоляцию. У людей введение эндотоксинов вызывает ангедонию и деактивирует ядро ​​вентрального полосатого тела, область, участвующую в реакции мозга на вознаграждение. Еще одним общепризнанным фактом является то, что лечение гепатита С с помощью IFN-α часто вызывает депрессивные симптомы. 

Психопатологическая симптоматика при системной красной волчанки

         До 75% пациентов с симной красной волчанкой (SLE) имеют поражение головного мозга , причем,  психопатологические  симптомы обычно появляются в первые годы болезни, включая тревогу, депрессию и психоз. Несмотря на то, что аффективные симптомы могут иметь адаптивный компонент в контексте перенесенного системного заболевания и вытекающих из него ограничений, в других случаях имеют место связанные с заболеванием психопатологические проявления, совпадающие с повышением показателей иммунологической активности (АNА и анти- DNA-антитела). Психоз в сочетании с волчанкой считается диагностическим критерием SLE. Это часто связано с положительными антирибосомными P-антителами, хотя недавние метааналитические исследования показывают, что это не является специфическим для психоза, поскольку также связано с тревогой или депрессией. Когнитивные нарушения, связанные с системной красной волчанкой, встречаются почти у 80% пациентов имеют легкие или умеренные когнитивные симптомы, в то время как у 3-5% они являются тяжелыми. Наиболее затронутыми доменами являются внимание, зрительная и вербальная память, исполнительные функции и скорость обработки информации. Нейровизуализационные исследования с использованием структурного мозгового резонанса показали наличие корковой атрофии, поражений в подкорковом белом веществе и диффузных изменений в сером веществе.

Психопатологическая симптоматика при системной красной волчанки

Как часто при системной красной волчанки встречаются психозы? 

  До 75% пациентов с симной красной волчанкой (SLE) имеют поражение головного мозга, причем, психопатологические симптомы обычно появляются в первые годы болезни, включая тревогу, депрессию и психоз. Несмотря на то, что аффективные симптомы могут иметь адаптивный компонент в контексте перенесенного системного заболевания и вытекающих из него ограничений, в других случаях имеют место связанные с заболеванием психопатологические проявления, совпадающие с повышением показателей иммунологической активности (АNА и анти- DNA-антитела). Психоз в сочетании с волчанкой считается диагностическим критерием последнего расстройства. Это часто связано с положительными антирибосомными P-антителами, хотя недавние метааналитические исследования показывают, что это не является специфическим для психоза, поскольку также связано с тревогой или депрессией. Когнитивные нарушения, связанные с системной красной волчанкой, встречаются почти у 80% пациентов имеют легкие или умеренные когнитивные симптомы, в то время как у 3-5% они являются тяжелыми. Наиболее затронутыми доменами являются внимание, зрительная и вербальная память, исполнительные функции и скорость обработки информации. Нейровизуализационные исследования с использованием структурного мозгового резонанса показали наличие корковой атрофии, поражений в подкорковом белом веществе и диффузных изменений в сером веществе.

Аутоиммунный энцефалит

Какая клиническая симптоматика аутоиммунного энцефалита? 

Случаи аутоиммунного энцефалита характеризуются острым началом с эпилептическим кризом и очагом в височной доли, психопатологическими симптомами психических расстройств и когнитивного нарушения.     Психопатологическая симптоматика может предшествовать неврологическим симптомам или даже доминировать над этими симптомами на ранних стадиях. Они включают аффективные симптомы, шизофреноподобное расстройство или даже симптомы кататонии. Таким образом, до двух третей пациентов с аутоиммунным энцефалитом, вызванным анти-NMDAR-антителами, первоначально консультируются у психиатра. 

Какие антитела можно выявить при аутоиммунном энцефалите? 

Антитела против аутоантигенов обнаруживаются на синаптическом или внутриклеточном уровне, что может быть связано или не связано с паранеопластическим происхождением. Эти антитела могут быть направлены против субъединиц рецептора NMDA, потенциалзависимых калиевых каналов, комплексов и контактов, связанных с белком 2 (CASPR2), GluR1 и GluR2 субъединиц рецептора 3-гидрокси-5-метил-1-4-изоксазолпропионовой аминокислоты. (AMPAR) и B1-субъединицы B-рецепторов γ-аминомасляной кислоты (GABA B R). 

NMDA – энцефалит

В чем общность клинической симптоматики NMDA – энцефалита и признаками интоксикации фенциклидином? 

В литературе сообщалось о структурном повреждении головного мозга от аутоиммунного энцефалита, который изменяет поведение таким образом, который аналогичен эффектам «ангельской пыли». Организм иногда продуцирует вещества, которые воздействуют на мозг способами, напоминающими эффекты запрещенных наркотиков. В своей работе авторы сообщают о результатах синдрома, называемого анти-NMDA-рецепторным энцефалитом, который возникает, когда организм вырабатывает антитела, нацеленные на одну из субъединиц подтипа N-метил-D-аспартата (NMDA) рецептора для химического мессенджера, глутамата. По-видимому, антитела имитируют эффекты, получаемые препаратом фенциклидин (PCP), также известным как «пыль ангела», который вызывает синдром, напоминающий проявления шизофрении, блокируя рецептор глутамата NMDA. Сама шизофрения, как полагают исследователи также связана с дисфункцией рецепторов NMDA.

       Энцефалит анти-NMDA-рецепторов – сравнительно недавно обнаруженное аутоиммунное расстройство мозга, которое вызывает тяжелый нейропсихиатрический синдром с поведенческими изменениями, психозом, потерей памяти, и снижение уровня сознания». Хотя многие пациенты могут выздоравливать, большинство страдают от продолжительных когнитивных нарушений.

Какие когнитивные нарушения выявляются при NMDA – энцефалите? 

         Данные мультимодальной магнитно-резонансной томографии у 40 пациентов, которые выздоравливали от энцефалита анти-NMDA-рецепторов позволили обнаружить тот факт, у пациентов наблюдалось структурное повреждение гиппокампа и нарушение микроструктурной целостности гиппокампа, что сильно коррелировало с нарушениями памяти, тяжестью заболевания и продолжительностью заболевания. Напомним читателю, что гиппокамп - это структура мозга, которая играет важную роль в механизмах памяти. Результаты исследования, таким образом, показывают структурную корреляцию сохраняющихся дефицитов памяти - главной проблемы, влияющей на повседневную жизнь пациентов после стадии острого заболевания. Кроме того, эти наблюдения также согласуются с доказательствами того, что рецепторы NMDA, возможно, есть в гиппокампе, вызывая тяжелую амнезию. Эти данные свидетельствуют о том, что заболевание, которое может быть особенно трудно диагностировать быстро, имеет решающее значение для своевременного лечения, поскольку поведенческие симптомы могут быть признаками того, что антитела активно повреждают мозг.

Детские аутоиммунные нервно-психические расстройства, связанные со стрептококками

Что понимается под термином PANDAS?

     Детские аутоиммунные нервно-психические расстройства, связанные со стрептококками (PANDAS) — это редкий педиатрический синдром, описанный у детей, у которых после перенесенной инфекции, вызванной β-гемолитическим стрептококком группы А, развиваются тики, непроизвольные движения и обсессивно-компульсивные симптомы.  Начало, а также обострения обсессивно-компульсивных симптомов были описаны после инфекций этого типа. Предполагается наличие перекрестной реактивности между антистрептококковыми антителами и белками (аутоантигенами) базальных ганглиев головного мозга. К ним относятся определенные ферменты (альдолазы и энолазы), которые участвуют в нейротрансмиссии, метаболизме нейронов и передаче сигналов на клеточном уровне, и имеют структуру, сходную со структурой белков стрептококка. Наличие серопозитивных антител к базальным ганглиям у пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством (ОСD) было связано с высоким уровнем глицина в спинномозговой жидкости, что позволяет предположить, что они способствуют повышению глутаматергического тонуса, которое было описано у пациентов с ОCD. 7Улучшение обсессивно-компульсивных симптомов с помощью иммунологической терапии подтверждает роль этих антител в патогенезе ОCD или, по крайней мере, в подгруппе пациентов, которые связывают симптомы с PANDAS. 

Стресс

Можно ли рассматривать стресс, как фактор аллостатической нагрузки на организм человека?

    Стресс можно определить, как угрозу психологической или физиологической целостности человека. При остром стрессе из надпочечников высвобождаются катехоламины и кортизол соответственно.  Эта физиологическая реакция играет защитную кратковременную роль, хотя при хроническом поддержании стресса или при нарушении регуляции гормональной секреции может быть вредна для организма. Это аспект, охватываемый моделью аллостатической нагрузки. Организм стремится к балансу между регулирующими физиологическими системами (гомеостаз) посредством адаптационных реакций (аллостаз), в которых участвуют симпатическая нервная и нейроэндокринная системы, особенно HPA. Когда есть хронический стресс и аллостатическая нагрузка превышает предел, возникает хроническая дисрегуляция медиаторов аллостаза вместе с неадекватной реакцией, которая была связана с различными заболеваниями, включая психические расстройства (монополярная депрессия, биполярное расстройство и шизофрения), нейродегенеративные заболевания (нарушение когнитивных функций) или эндокринно-метаболические нарушения (ожирение и метаболический синдром). 

Какие факторы определют интенсивность и качество аллостатической нагрузки? 

  Различные факторы играют роль в реакции на стресс и способности выдерживать аллостатическую нагрузку. Эти факторы включают личный опыт, генетику и поведение. Когда мозг воспринимает переживание как стрессовое, запускаются физиологические и поведенческие реакции, в том числе с участием иммунной системы, запускающие процессы аллостаза и адаптации. Накопление аллостаза, чрезмерное воздействие клеточного стресса, эндокринологических и иммунологических медиаторов приведут к развитию заболеваний. Аллостатическая нагрузка связана с различными психическими состояниями. К ним относятся выгорание или синдром хронической усталости, а также параметры, связанные со старением, такие как сердечно-сосудистый риск, ухудшение когнитивных функций и смертность среди пожилых людей. 

Нейровоспаление

Почему депрессия часто сопровождается воспалением? 

Депрессивные расстройства, как и их психологические симптомы, также имеют в своем клиническом выражении созвездия соматических или вегетативных симптомов, которые напоминают неспецифические симптомы соматических системных заболеваний. К ним относятся астения, анергия, неспецифическая боль, изменения аппетита, аномалии сна и нарушения памяти. Кроме того, большая депрессия с меланхолическими симптомами или биполярная депрессия имеют эпизодическое и рецидивирующее течение с периодами ремиссии, которые напоминают течение некоторых аутоиммунных заболеваний. Введение экзогенных цитокинов, таких как IFN-α, может вызывать депрессивные симптомы, подтверждая связь между иммунной системой и депрессией. В последние десятилетия были описаны изменения в активации воспалительного ответа на нескольких уровнях у пациентов с деснижение активности естественных клеток-киллеров, и снижение пролиферативного ответа на неспецифические митогены. Наблюдается также увеличение нейтрофилов, IL-6, IL-1, FNO-α, С-реактивного белка и активация ядерных сигнальных факторов воспалительного каскада.  С другой стороны, уровни этих факторов коррелируют с тяжестью депрессии и ее реакцией на лечение. Также были описаны изменения окислительного стресса.  Существует двойное взаимодействие между этими процессами и воспалением: окислительные молекулы активируют медиаторы воспаления, в то время как активация микроглии производит метаболиты окислительного стресса. В нормальных условиях микроглия контролирует начало и окончание нейровоспалительного процесса, что приводит к его самоограничению. Однако при воздействии стресса может происходить гиперактивация микроглии, что приводит к избыточному воспалению, которое может вызвать нейротоксичность.  Когнитивные симптомы считаются основным аспектом большой депрессии, и они могут даже сохраняться после ремиссии аффективных симптомов. Было высказано предположение, что когнитивные симптомы депрессии могут возникать из-за сложного взаимодействия нейровоспалительных и нейрогормональных факторов, связанных с HPA-осью. Был даже описан подтип депрессивного расстройства, связанного с цитокинами, названный воспалительной цитокин-ассоциированной депрессией (ICAD).

Какую роль играет нейровоспаление при шизофрении?

      Было доказано существование провоспалительного состояния с повышением уровней указанных цитокинов у пациентов с шизофренией по сравнению со здоровым контролем. Хотя уровни воспалительных факторов относительно низки по сравнению с другими воспалительными заболеваниями, это состояние низкой степени активации воспаления связано с более плохим прогнозом для шизофрении в связи с позитивными и негативными психотическими симптомами вместе с когнитивными нарушениями и уменьшением объема мозга. Связь между воспалительными факторами и ухудшением когнитивных функций при первых психотических эпизодах подчеркивает значение воспаления в худшем прогнозе психотических расстройств на ранних стадиях заболевания. Высокие уровни провоспалительных цитокинов также были описаны при психотических рецидивах со снижением уровней различных провоспалительных цитокинов после антипсихотического лечения и улучшением симптомов, а также увеличением некоторых цитокинов, таких как IL-6, даже до развития психоза в группах высокого риска.

Каким образом в патогенезе шизофрени пересекаются процессы воспаления и окислительного стресса? 

    Как и в случае с другими расстройствами, было высказано предположение, что вредные эффекты воспаления при шизофрении вызваны участием окислительного стресса.  Исследования, проведенные в последние годы, показали аномальные уровни метаболитов окислительного стресса в периферических тканях, а также в нервной ткани. Существует синергия между воспалением, механизмами эксайтотоксичности, митохондриальной дисфункцией и аномальной агрегацией белков, вызывающая нейродегенерацию. Активация или увеличение плотности микроглии может включать синтез простагландинов, цитокинов и реактивных типов кислорода, вызывающих гибель клеток. К этим эффектам следует добавить роль оси HPA в поддержании секреции кортизола, поскольку это может способствовать нейротоксичности головного мозга. На самом деле была описана связь между высоким уровнем кортизола и уменьшением объема определенных областей мозга, таких как гиппокамп.  Последняя область очень важна для когнитивных процессов и особенно для рабочей памяти, которая явно нарушена у больных шизофренией. Это снижение было связано с ухудшением социального функционирования и большей продолжительностью заболевания. 

   Один из вопросов в исследованиях пациентов с шизофренией и первыми психотическими эпизодами заключается в том, можно ли считать воспалительные факторы и маркеры окислительного стресса маркерами состояния или характерными маркерами. С точки зрения воспаления было высказано предположение, что некоторые цитокины ведут себя как маркеры состояния (IL-1β, IL-6 или TGF-β), учитывая, что их количество увеличивается во время острого дисбаланса и нормализуется при лечении нейролептиками. Другие цитокины, с другой стороны, могут считаться характерными маркерами (IL-12, IFN-γ, TNF-α и sIL-2R), учитывая, что они увеличиваются в острых эпизодах и что это увеличение сохраняется после начала антипсихотической терапии.  Нечто подобное происходит с маркерами окислительного стресса, поскольку некоторые из них считаются маркерами состояния оксилительного стресса (общее антиоксидантное состояние, активность каталазы в эритроцитах и ​​плазматический нитрит), а другие являются маркерами другого состояния (активность супероксиддисмутазы в эритроцитах). 

Какие цитокины принимают активное участие в патогенезе шизофрении?

    Хотя на сегодняшний день проведено больше исследований у пациентов с шизофренией, чем в случае с аффективными расстройствами, такими как большая депрессия или биполярное расстройство, научные данные свидетельствуют о том, что роль воспаления также играет роль в патогенезе этих заболеваний. Например, в недавнем мета-анализе исследований, в которых анализировались различные цитокины в спинномозговой жидкости, размер эффекта повышения уровня нескольких цитокинов (IL-1β, IL-6 и IL-8) был одинаковым для разных диагнозов, и это было обнаружено как у пациентов с депрессией, так и у пациентов с шизофренией. Эти три цитокина модулируются посредством сигнального фактора ядерной каппа-В (NF-kB), который обычно активируется при воспалительных и аутоиммунных процессах. Это позволяет предположить, что могут существовать общие патологические пути при различных первичных психических расстройствах.

Какая интенсивность нейровоспаления при депрессивной и маниакальной фазах биполярного аффективного расстройства? 

    Биполярное расстройство было связано с клиническим профилем провоспалительного состояния, включая более выраженную манию, депрессивные и когнитивные симптомы, попытки самоубийства в анамнезе и более длительную продолжительность заболевания.  Исследования когорт, проведенные среди детей, показали, что некоторые цитокины, такие как IL-6, являются предикторами гипомании во взрослом возрасте. В других исследованиях сравнивали уровни воспалительных факторов у пациентов с биполярным расстройством и униполярной депрессией. Они обнаружили более высокие уровни в первом случае, что предполагает наличие большей воспалительной дисрегуляции при этом заболевании.  

Как меняются показатели цитокинов при расстройствах тревожного спектра?

  При посттравматическом стрессовом расстройстве (PTSD) было описано существование провоспалительного состояния, которое было воспроизведено в различных когортах ветеранов войны. Метаанализ 20 исследований, в которых изучалась взаимосвязь между воспалительными факторами и диагнозом посттравматического стрессового расстройства по сравнению со здоровым контролем, показал увеличение уровней IL-6, IL-1β и IFN-γ при посттравматическом стрессовом расстройстве. Уровни IL-1β были связаны с продолжительностью заболевания, а уровни IL-6 — с тяжестью симптомов. Высокие уровни цитокинов также были описаны при других тревожных расстройствах. К ним относятся генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, фобии или обсессивно-компульсивное расстройство, что позволяет предположить, что результаты не являются специфическими для отдельных расстройств.  Поэтому предполагается, что активация ответа на стресс вызывает секрецию цитокинов на периферическом и центральном уровнях, а также наличие повышенного симпатического тонуса и снижение парасимпатической активности. Это способствует еще большему увеличению степени воспаления, что приведет к негативному эффекту в критических областях мозга для регуляции страха и тревоги, таких как префронтальная кора, островковая кора, миндалевидное тело и гиппокамп.

Какмие изменения со стороны цитокинов можно зарегистрировать при расстройствах пищевого поведения?

  Повышенные уровни провоспалительных цитокинов и маркеров окислительного стресса также были описаны у пациентов с расстройствами пищевого поведения.  Метаанализ исследований нервной анорексии предполагает, что существует повышение уровней TNF-α, IL-6, IL-1β и TNF-R- II вместе со снижением уровней С-реактивного белка и IL-6R по сравнению со здоровым контролем.

Диагностические и терапевтические последствия психонейроммунологического подхода

Каким образом достижения психоиммунологии можно использовать при построении классификаций психических расстройств? 

     В попытке улучшить диагностическую мощь пятое издание Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам Американской психиатрической ассоциации (DSM- V) первоначально рассматривало возможность включения биомаркеров вместе с клиническими диагностическими критериями. Однако этот вариант был окончательно отвергнут, и DSM- V, как и предыдущие издания, основан исключительно на клинических критериях.  Некоторые авторы заявили, что первоначальные ожидания в отношении практической пользы биомаркеров в психиатрии вряд ли были реалистичными из-за их низкой способности различать определяющие признаки и симптомы. Большинство лабораторных тестов являются вероятностными маркерами заболевания, а не патогномоничными. Поэтому, хотя использование биомаркеров, вероятно, позволит в будущем определять подгруппы или стадии внутри диагностических категорий, ни один воспалительный параметр в настоящее время не обладает достаточной чувствительностью и специфичностью, чтобы быть диагностически полезным в психиатрии. Более того, контроль искажений в исследованиях воспалительных маркеров должен быть исчерпывающим и должен учитывать многочисленные переменные, которые могут повлиять на характеристику иммунной функции помимо переменных исследования. Эти переменные включают изменчивость лабораторных методов, циркадный ритм воспалительных параметров, влияние модулирующих факторов или физиологических регуляторов изучаемого маркера, качество сна, пол, возраст, вес, потребление психоактивных веществ и воздействие фармакологических агентов, среди прочего.

    Другой обсуждаемой темой является предложение использовать противовоспалительные препараты для лечения психических расстройств. Несколько мета-анализов анализировали преимущества использования нескольких противовоспалительных препаратов при униполярной депрессии, биполярном расстройстве и психозе с благоприятными результатами. 

Иммунологические исследования в неврологии и психиатрии

Почему психоиммунологические исследования востребованы в неврологии, но не в психиатрии? 

  В неврологии ценность исследования аутоантител к микроструктурам мозга общепризнана, например, если речь идет об основном белке миелина, кислофибриллярном белке астроцитов (GFAP) (клеток, поддерживающих и питающих нейроны), аксонов, каналов кальция или медиаторов, например, ацетилхолину. Так, в неврологии, описано более 25 новых типов аутоантител.  Открытия антител все еще продолжаются, что имеет фундаментальное значение для нашего понимания аутоиммунных заболеваний и принятия правильных решений. Напротив, в психиатрии, исследования собственных антител к рецепторам, казалось-бы, столь важное для решения вопроса о начале или прекращении лечения психотропными препаратами, выборе того или иного из них, оценки эффективности терапии, исключения аутоиммунного энцефалита и прочее, эти исследования практически не востребованы психиатрами. Вероятно, причина этого в недостаточной квалификации психиатров, в частности, незнании основ иммунологии, а также в разрыве достижений биологии мозга и клинической психиатрии.

Какие иммунологические исследования наиболее часто назначаются психиатрами России?

Несмотря на то, что в России, в институте физиологии РАН (А. Полетаев, 2021), в НЦПЗ РАН (Т. Клюшник), а также в НИИ наркологии были разработаны многие из иммунологических тестов, психиатры не способны интерпретировать их результаты, и, следовательно, отрицают ценность таких исследований.  Сегодня ни у кого не вызывает сомнения, что аутоантитела могут способствовать дисфункции головного мозга, причем, за последнее десятилетие это привело к смене парадигмы неврологических и психических расстройств, открыв новые возможности для их диагностики и лечения. Присутствие антител, нацеленных на те молекулы, которые появляются на поверхности клеток, в спинномозговой жидкости или сыворотке крови обычно указывает на определенные психоневрологические синдромы (Prüss H., 2021). 

На какие вопросы позволяют ответить так называемые «нейронные» и «висцеральные» иммунологические тесты?

  Психические расстройства, опосредованные аутоантителами, часто трудно диагностировать, поскольку симптомы аутоиммунных заболеваний мозга, здесь очень похожи. Аутоантитела к мироструктурам нейронов чаще выявляются во время психоза, при маниакальных состояниях, в частности.  На основании более 10 лет нашего использования разных психоиммунологических исследований, особенно, «нейронного теста» («Эли-Н-тест»), научно-исследовательской работ, результаты которых неоднократно публиковались в отечественных и зарубежных журналах, можно с уверенностью сказать, что эти исследования необходимы для врача – психиатра. Мы неоднократно убеждались в ценности психоиммунологических исследований для дифференциальной диагностики, например, аутоиммунного энцефалита, столь похожего на манифестацию шизофрении, определения причин и механизма развития психических расстройств, а также выбора класса психотропных и нейротропных средств для лечения конкретного больного или отмены терапии этими препратами. Более того висцеральный психоиммунологический тест («Эли – висцеро-тест») момогает нам выбрать наименее опасный препарат для лечения больного, предсказать и контролировать появление или усиление тех или иных побочных эффектов, а также выявить неврологические и соматические причины появления психических расстройств (Орлова В.А., Михайлова И.И., Минутко В.Л., 2019). Показано, что 6 аутоантител связаны с разными психопатологическими синдромами: анти-AP3B2 (бред преследования), анти-TDO2 (галлюцинации), анти-CRYGN (начальная бессонница); анти-APMAP (плохой аппетит), анти-OLFM1 (когнитивная функция выше среднего) и анти-WHAMMP3 (ангедония и дисфория).

Антитела к рецепторам

Как коррелирует количество антител к рецепторам глутамата с выраженностью депрессии и психоза? 

Исследования показывают, что специфические психопатологические синдромы, например, бред и галлюцинации связаны с аутоантителами к таких структурным элементам нервной системы, антиадапторно-связанный белковый комплекс 3, аутоантитела к бета-2-субъединице (AP3B2) или анти-триптофан 2,3. Антитела к -диоксигеназе (TDO2) или антитела к рецептору N-метил-D-аспартата (NMDAR) у пациентов с депрессивной и психотической симптоматикой (Falk JA, et.al. 2021).  

Почему уровень антител к нейронам, рецепторам, аксонам и астроцитам, позволяет найти причину, механизм возникновения психического расстройства и определить мишени для его лечения?

Нейрональные аутоантитела, обнаруженные у пациентов с педиатрическим аутоиммунным энцефалитом, можно разделить на антитела против поверхностных мембранных антигенов, таких как антитела против N -метил- d -аспартатного рецептора (NMDAR), антитела против миелинового олигодендроцитарного гликопротеина (MOG) и антитела против внутриклеточных антигенов, таких как в качестве антител к декарбоксилазе 65 глутаминовой кислоты (GAD65).  Значительно реже у детей с аутоиммунным энцефалитом выявляются следующие поверхностно-клеточные антитела: антитела против рецептора антидофамина 2 (DR2), рецептора A/B гамма-аминомасляной кислоты (GABAA/B), глицин-рецептора и метаботропного глутамата (mGluR5) (Cellucci T., et al. 2020)

Основные показатели изменения состояния иммунной системы, используемые в психоневрологии

С – реактивный белок

Как меняется уровень С - реактивного белка при шизофрении и биполярном аффективном расстройстве? 

 Уровень сывороточного С-реактивного белка измеряют методом нефелометрии с использованием набора для высокочувствительного кардиофазного С- реактивного белка (hs-СRP). Интересно отметить, что повышение уровня С- реактивного белка связано с биполярным аффективным расстройством, а снижение его уровня- с шизофренией

Антинуклеарные антитела

Какое метод используют при определении антинуклеарных антител? 

Антинуклеарные антитела (АNА) определяют методом непрямых флуоресцентных антител на клетках hep2000. 

Какие антитела можно выявить с помощью иммуноферментного анализа?

Антитела к извлекаемым ядрам (антитела к центромере CENP-B, анти-JO1, анти-RNP, анти-Scl70, анти-Sm, анти-SSA/Ro и анти-SSB/La), антифосфолипиды, т. е. антитела к кардиолипину (aCL) и анти-β2GP1 (антитела IgG и IgM, а также анти-циклический цитруллинированный пептид (CCP) анализируют с использованием метода мультиплексного иммуноферментного анализа (BioPlex™ 2200 Anti-Nuclear Antibody Screen; Bio-Rad Laboratories Inc., Франция). Количественное определение антител к двух-цепочечной ДНК (анти-ds DNA) проводят с помощью иммуноферментного анализа (набор анти-ADN-NcX IgG). 

Антинейротрофильные антитела

С помощью какого метода исследуют антинейтрофильные антитела? 

Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) выявляются методом непрямой иммунофлуоресценции (Inova diagnostics, США) и в случае положительного результата - специфичность (анти-PR3, анти-MPO, анти-эластаза, анти-лактоферрин, анти-катепсин G и Антибактерицидные/проницаемые повышающие проницаемость антитела исследуют с помощью набора ANCA-Profile ELISA. 

Ревматоидный фактор

Какие методом можно исследовать ревматоидный фактор?

Ревматоидный фактор (RF) можно оценить на турбидиметрическом SPAPLUS.

Общие иммуноглобуллины

Каким методом определяют общие IgG, IgM, IgA?

Общий IgG, IgA и IgM количественно можно определить методом иммунотурбидиметрии с использованием коммерчески доступных иммуноферментных реагентов (например, COBAS). Подклассы IgG, т. е. уровни IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4 - исследуют на анализаторе SPAPLUS с использованием коммерчески доступных наборов. 

Иммунологические исследования при психозах

Какие иммунологические исследования информативны при шизофрении и биполярном аффективном расстройстве?

Исследования IgG1, IgG2, IgG3 и антител к кардиолипину A (ACA A) показали наилучшие свойства для идентификации биполярного аффективного расстройства, а цитомегаловирус (CMV), вирус простого герпеса 2 (HSV2) и Toxoplasma Gondii - для шизофрении. 

Иммунологические исследования в неврологии

Рассеянный склероз

Какие лабораторные и инструментальные исследования используются для выявления рассеянного склероза? 

Полагаю, что рассеянный склероз лучше считать синдромом, чем сложным заболеванием с пестрой (гетерогенной) картиной и множеством механизмов патогенеза. Сочетание магнитно-резонансной томографии мозга и анализа спинномозговой жидкости имеет чувствительность 84% и специфичность 74% при рассеянном склерозе (Schäffler, N, et. al., 2011). 

С помощью каких методов можно оценить уровень антител к миелину? 

 Наличие антимиелин-ассоциированного гликопротеина (MAG) IgM и антимиелиновых аутоантител IgM проверяют с помощью иммуноферментного анализа   и непрямой иммунофлуоресценции на слайде соответственно (Fernandes B., et.al., 2020). 

Иммунная - фундаментальная часть защиты организма. Обеспечивающая его гомеостаз. 

Взаимодействие между эндокринной системой и автономной нервной системой частично объясняет взаимное влияние иммунной системы на психическую сферу и поведение, а также влияние психологическогои патологического стресса на иммунный ответ.

Изменения иммунной системы связаны с наличием психических расстройств, особенно с нарушением регуляции процесса воспаления тканей центральной нервной системы с преобладанием провоспалительного состояния. 

Воздействие хронически стрессовых ситуаций приводит к дезадаптивным реакциям различных гормональных, воспалительных и сердечно-сосудистых медиаторов, которые будут вовлечены в патогенез различных метаболических и нервно-психических расстройств. С другой стороны, существует сильная связь между аутоиммунными заболеваниями и психическими симптомами, включая обсессивно-компульсивные, депрессивные или психотические симптомы.

 Развитие психоиммунологии способствует важным достижениям в идентификации групп риска, этиопатологических механизмов, а также в диагностике и лечении некоторых психических расстройств. Однако, к настоящему времени не достигнуто соглашение об использовании биомаркеров иммунной системы, которое позволило бы использовать их в диагностике или рекомендовать иммуномодуляторную терапию психических расстройств 

Биологические маркеры на основе крови, необходимые для многодоменной модели в нейропсихиатрии включают в себя: IgG1, Toxoplasma gondii IgG и антитела к кардиолипину (ACA).

Многодоменная модель имеет умеренную производительность для дифференциальной диагностики биполярного афективного расстройства и шизофрении (чувствительность 71% и специфичность 73%). 

Литература

Клюшник Т.П. «Аутоантитела к фактору роста нервов при нервно-психических заболеваниях и нарушениях развития нервов. Автореферат. докторской диссертации. 1997

Михайлова И.И., Орлова В.А., Минутко В.Л., и др. Приступообразная шизофрения как инфекционный процесс (мультидисциплинарное исследование) // Norwegian Journal of development of the International Science. 2019. 37. C. 31-34.

Орлова В.А., Михайлова И.И., Минутко В.Л. и др. Взаимосвязи между особенностями иммунитета и клиническими параметрами приступообразной параноидной шизофрении // Norwegian Journal of development of the International Science. 2019. 34. C. 19-27.

Полетаев А.Б., Чурилов Л.П. «Иммунология здоровья и болезни. Простые ответы на сложные вопросы». Издательство «Фолиант». 2021. 

Cellucci T, et.al. Clinical approach to the diagnosis of autoimmune encephalitis in the pediatric patient. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020

Falk A., et.al. Autoantibody profiles associated with clinical features in psychotic disorders. Transl Psychiatry. 2021; 11: 474

Fernandes B., et.al. Precision psychiatry with immunological and cognitive biomarkers: a multi-domain prediction for the diagnosis of bipolar disorder or schizophrenia using machine learning. Transl Psychiatry. 2020. 10: 162.

Grenzer I., et.al. Psychopathology of psychiatric patients presenting autoantibodies against neuroglial antigens. Front Psychiatry. 2022. 13: 945549.

Prüss H. Autoantibodies in neurological disease. Nat Rev Immunol. 2021; 21(12): 798–813. 

Schäffler, N., Köpke, S., Winkler, L., Schippling, S., Inglese, M., Fischer, K., & Heesen, C. (2011). Accuracy of diagnostic tests in multiple sclerosis–a systematic review. Acta Neurologica Scandinavica, 124(3), 151-164.