Во всех западных странах для лечения психических расстройств у детей и подростков используется значительное количество психотропных препаратов, выписываемых не по прямому назначению. Большинство психотропных препаратов, используемых у детей и подростков, не разрабатывались и не оценивались для этих возрастных групп. Очень немногие психотропные препараты имеют показания в детском возрасте и определенную дозировку (например, амфетамин и метилфенидат, не разрешенные в России при лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности). Из-за отсутствия данных рандомизированных контролируемых исследований у несовершеннолетних никакие нейролептики второго поколения не разрешены для несовершеннолетних в Германии, кроме рисперидона, который помечен только для коррекции поведения , но не для применения при психозах. Клозапин предназначен в возрасте 16 лет и старше, но только в качестве стратегии лечения третьей линии. Отсутствие доказательств использования большинства селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) у несовершеннолетних указывает на необходимость дальнейших исследований, посвященных лечению больших депрессивных расстройств. В настоящее время только некоторые препараты ( флуоксетин, сертралин) лицензированы для применения у детей старше восьми лет.
Специально для несовершеннолетних с различиями в физиологических факторах, которые влияют на фармакологию лекарств, система безопасности в стандартном лечении помогла бы открыть «черный ящик» безопасности и неизвестной связи между дозировкой и действием лекарств (например, эффективность и побочные эффекты). В настоящее время в Европе сохраняется этически проблематичная ситуация с более низкими стандартами безопасности лекарственных средств для детей из-за отсутствия педиатрических фармакокинетических и -динамических исследований и отсутствия данных. Было высказано предположение, что неточные параметры дозирования были причиной негативных результатов исследований антидепрессантов у педиатрических пациентов с большим депрессивным расстройством.
Общепризнано, что развитие может изменить действие лекарства и реакцию на него, однако, существует мало информации о влиянии онтогенеза человека на взаимодействие между психоактивными веществами и биологическими структурами-мишенями (т. е. фармакодинамика) и последствиях этих взаимодействий (т. е. эффективности)., включая побочные эффекты. Хотя рождение клеток, дифференцировка нейронов и миграция нейронов в области-мишени почти завершаются в течение первых нескольких лет жизни человека, на протяжении всей жизни происходят изменения в синаптогенезе и элиминации синапсов с изменением плотности рецепторов нейротрансмиттеров, чувствительности сигнала. пути трансдукции, активность ферментов, метаболизирующих нейротрансмиттеры, и плотности транспортеров обратного захвата нейротрансмиттеров. Посмертные исследования и продольные исследования структурной магнитно-резонансной томографии с высоким разрешением продемонстрировали нелинейные изменения, специфичные для региона и нейротрансмиттера. Например, исследователи обнаружили возрастные и половые изменения в корковом сером веществе, при этом кривые развития для лобной и теменной долей достигают пика примерно в 12 лет, а для височной доли примерно в 16 лет, в то время как корковое серое вещество продолжает увеличиваться в затылочной доле до 20 лет. Пик развития лобного и теменного серого вещества достигает пика примерно на год раньше у женщин, что соответствует более раннему возрасту начала полового созревания.
В патологоанатомических исследованиях было показано, что в раннем детстве наблюдается временное повышение плотности как дофаминовых D 1 -, так и D 2 -рецепторов (основной терапевтической мишени нейролептиков в головном мозге); примерно через 2–5 лет происходит быстрое снижение, а через десять лет D 1 и D 2 плотность рецепторов снижается примерно на 3,2 и 2,2% за десятилетие соответственно.
Следует подчеркнуть, что педиатрия не имеет дело с "миниатюрными мужчинами и женщинами", с уменьшенными дозами и тем же классом лекарств», а также болезнями в меньших по размеру органах, но имеет свой собственный независимый диапазон и горизонт. Признание того, что изменения в развитии сильно влияют на реакцию на лекарства (как эффективность, так и побочные эффекты), вызвало необходимость возрастной корректировки доз. Тем не менее, выбор доз для детей требует учета фармакокинетических параметров и требует проведения специальных исследований у детей и подростков. Физиологические изменения, связанные с развитием, вызывают многие возрастные изменения всасывания, распределения, метаболизма и выведения психотропных средств после перорального приема (большинство лекарств вводят перорально детям и подросткам), что приводит к изменению фармакокинетики и, таким образом, служит детерминантами возрастных потребностей в дозах. Эти физиологические изменения, связанные с развитием, в зависимости от вводимого психотропного препарата по-разному влияют на концентрацию в крови и , скорее всего, также в структурах-мишенях в центральной нервной системе . Кроме того, сообщалось о возрастном развитии нейромеланина. Этот пигмент темного цвета образуется в дофаминовых нейронах среднего мозга человека и взаимодействует с различными потенциально опасными молекулами, такими как железо, а также с нейролептиками . Нейромеланин отсутствовал при рождении, и начало пигментации началось примерно в возрасте трех лет, после чего последовал период увеличения количества гранул пигмента и усиления окраски гранул пигмента до 20 лет.
Фармакодинамика
Онтогенез ЦНС влияет на взаимодействие психотропного препарата с биологическими структурами в ЦНС (например, метаболизм нейромедиаторов, рецепторы нейромедиаторов, переносчики нейромедиаторов, сигнальная трансдукция) и результирующий терапевтический эффект. Эти изменения в онтогенезе фармакодинамики свидетельствуют о том, что существует различие во взаимосвязи между концентрацией психотропного средства в крови и терапевтическим ответом на психотропное средство у детей, подростков и взрослых ( более 50% минимальных концентраций кветиапина в сыворотке не находятся в терапевтическом диапазоне, рекомендованном для взрослых. причем, 40,8% определенных значений были ниже и 24,5% выше терапевтического диапазона (70–170 нг/мл), рекомендованного для взрослых; интересно, что ни у одного из пациентов не было серьезных побочных эффектов).
Фармакогенетика
Генетическая изменчивость влияет на действие лекарств от всасывания до полного выведения. Генетическая изменчивость существует как на фармакокинетической, так и на фармакодинамической стороне действия лекарств. Многие ферменты, участвующие в метаболизме лекарств, несут генетические варианты (полиморфизмы), которые могут снижать активность ферментов или даже приводить к их полному дефициту . Генетические варианты в мишенях для лекарств, таких как молекулы рецепторов или внутриклеточные структуры передачи сигнала и регуляции генов, прямо или косвенно влияют на ответ на лекарство.
Генетические полиморфизмы приводят к различным фенотипам метаболизаторов лекарств, которые обычно обозначаются как «плохие метаболизаторы» (несущие две аллели, предсказывающие низкую активность фермента или ее отсутствие), «промежуточные метаболизаторы» (являющиеся гетерозиготными носителями одного неактивного аллеля или двух аллелей со сниженной активностью) и «экстенсивные метаболизаторы» (несущие два активных аллеля) и, для некоторых ферментов, «сверхбыстрые метаболизаторы» (выявляющие очень высокую активность ферментов, которая генетически обусловлена дупликацией генов, пока обнаружена только для CYP2D6 и CYP2A6. Фенотипы, отражающие фактическую активность ферментов, по-прежнему демонстрируют высокую межиндивидуальную вариабельность, особенно в группах промежуточных и экстенсивных метаболизаторов. Таким образом, генетическое предсказание активности ферментов лучше всего возможно для бедных и сверхбыстрых генотипов, но плохая или сверхбыстрая метаболизирующая активность также может быть вызвана ингибиторами или индукторами ферментов.
Распространенность различных типов метаболизаторов сильно различается между этническими группами . Что касается CYP2D6, который катализирует гидроксилирование многих трициклических антидепрессантов и других психотропных препаратов, у европеоидов было обнаружено от 5 до 8% слабых метаболизаторов и от 1 до 10% сверхбыстрых метаболизаторов. В Эфиопии и некоторых арабских странах даже до 30% являются носителями дупликации гена CYP2D6. Полиморфизм CYP2C19 в европеоидной популяции, по-видимому, менее важен, хотя некоторые, в основном трициклические, антидепрессанты метаболизируются этим ферментом. Однако в азиатском населении около 20% населения являются слабыми метаболизаторами CYP2C19.
У маленьких пациентов, особенно у детей младшего возраста, фармакогенетика может приобретать особое значение, поскольку активность ферментов меняется с течением времени, особенно в раннем развитии. Недавно сообщалось о фатальном фармакогенетическом взаимодействии кодеина у матери, которая генетически была сверхбыстрым метаболизатором кодеина в морфин и кормила грудью новорожденного, отравившегося морфином из-за отсутствия глюкуронидирующей активности, характерной для новорожденных . Таким образом, фармакогенетика может приобретать особое значение у детей, когда активность ферментов отличается от таковой у взрослых.
Фармакогенетическое тестирование может быть ценным инструментом в психофармакотерапии, если генетическое тестирование может быть выполнено с разумными усилиями. В зависимости от конкретного фермента CYP450 доступны различные методы генотипирования, которые предлагаются коммерческими лабораториями, университетскими учреждениями или центрами, занимающимися TDM. Фармакогенетические тесты могут быть показаны в случае необычного отношения концентрации в плазме к дозе или когда соотношение исходного вещества и метаболита искажено. Генотипирование рассматривается как «маркер признаков», и его результат не зависит от факторов окружающей среды, а это означает, что его нужно проводить только один раз в жизни человека. В целом, ДНК-зонд извлекается из нецентрифугированного образца цельной крови, но также могут служить такие материалы, как буккальные мазки или образцы слюны. Генотипические тесты обычно доступны для CYP2D6 и CYP2C19, а исследовательские лаборатории могут предложить дополнительные генные тесты. Генетически обусловленная изменчивость метаболизма лекарств может быть преодолена путем корректировки дозы на основе генотипа. Эти корректировки дозы рассчитываются в соответствии с принципами биоэквивалентности с учетом особых обстоятельств, таких как линейность фармакокинетики, активность метаболитов и диапазон доз основных исследований. Методы извлечения корректировок дозы из фармакокинетических данных в зависимости от генотипов были разработаны и опубликованы в разных источниках.
Добавить комментарий