Взаимосвязь между аутоиммунными расстройствами казалось - бы не имеющих отношение к мозгу (то есть аутоиммунными расстройствами, в значительной степени затрагивающими периферические системы - аббревиатура NNAI) и психозом периодически затрагивается в литературе, но системного анализа этой проблемы мы встречаем крайне редко. Ассоциации здесь часто положительные для злокачественной ( пернициозной ) анемии , пемфигоида , псориаза , глютеновой болезни и болезни Грейвса и отрицательны в отношении анкилозирующего спондилита и ревматоидного артрита. В последнем случае ,даже говорили о том, что ревматоидный артрит защищает от психозов и шизофрении , в частности. Действительно, еще в 1950-х годах впервые было замечено, что ревматоидный артрит менее распространен среди людей с психозами, чем среди населения в целом. И наоборот, в последующих исследованиях сообщалось, что другие расстройства NNAI, включая целиакию, системную красную волчанку (SLE) и аутоиммунные заболевания щитовидной железы, были более распространены среди лиц с психозами. Отмечу, что совсем недавно , я консультировал дистанционно юношу из Казахстана , у которого дебют системной красной волчанки выразился в психозе , причем, пациент ошибочно лечился в психиатрической больницы с диагнозом "шизофрения". Однако, наиболее убедительные доказательства получены из нескольких крупномасштабных популяционных исследований, которые продемонстрировали положительную связь между шизофренией и рядом аутоиммунных заболеваний.
Стратифицированный анализ показал, что не только увеличивается коморбидность между расстройствами NNAI и психозом , но и расстройства NNAI увеличивают риск последующего психоза и наоборот. В свое время Benros et al. (2011) сообщили, что наличие любого предшествующего аутоиммунного расстройства увеличивало риск шизофрении в 1,29 раза, тогда как шизофрения увеличивала риск последующего аутоиммунного расстройства в 1,53 раза. Согласно данным литературы , никаких значимых ассоциаций с психозом не наблюдается для очаговой алопеции, болезни Крона, ревматической полимиалгии, диабета 1 типа, язвенного колита и, в большинстве случаев , системной красной волчанки.
Патогенез ассоциаций психозов и аутоиммунных расстройств
По - видимому, все эти взаимосвязи нам придется объяснять определенными факторами, включая различные механизмы воспаления, предшествующие инфекции , генетические влияния, аутоантитела, нацеленные на белки мозга, и воздействие кортикостероидов.
Воспаление
Несколько доказательств подтверждают "воспалительную гипотезу" психоза. Во-первых, повышенные уровни воспалительных маркеров (т.е. с-реактивного белка и цитокинов) и провоспалительных клеток (например, T-хелперов 17) наблюдались среди больных шизофренией. Во-вторых, как при шизофрении, так и при аутоиммунных расстройствах сообщалось о повышенной активности системы комплемента. Наконец, провоспалительные цитокины были связаны с меньшим объемом гиппокампа у пациентов с первым эпизодом психоза и было показано, что они предсказывают прогрессирующее истончение префронтальной коры у лиц с клинически высоким риском психоза (т. е. людей, которые предположительно находятся в продромальном периоде фазы болезни на основании их клинических проявлений), что, в свою очередь, было связано с переходом в психоз. Несмотря на то, что активация иммунной системы является ключевым признаком всех аутоиммунных заболеваний, различия в нижележащих молекулярных иммунных путях, активируемых при различных аутоиммунных заболеваниях, могут частично объяснить, почему мы наблюдали значительную связь для некоторых, но не всех, нарушений NNAI в стратифицированных анализах.
Генетическая предрасположенность
То, что между аутоиммунными расстройствами и психозом может быть общая генетическая связь, подтверждается общегеномными ассоциативными исследованиями, показывающими, что гены иммунной регуляции в значительной степени связаны с шизофренией. Особое значение имеют локусы гена лейкоцитарного антигена человека (HLA), которые кодируют молекулы, участвующие в презентации антигена, воспалении, системе комплемента и иммунных ответах и были связаны с шизофренией в многочисленных исследованиях ассоциаций на уровне всего генома. Однако два недавних полногеномных ассоциативных исследования не смогли показать, что однонуклеотидные полиморфизмы, связанные с аутоиммунными расстройствами (включая анкилозирующий спондилит, целиакию, болезнь Грейвса, псориаз и ревматоидный артрит), усиливаются при шизофрении. Напротив, последние исследования сообщили о значительной отрицательной генетической корреляции однонуклеотидного полиморфизма между шизофренией и серопозитивными случаями ревматоидного артрита и идентифицировали однонуклеотидные полиморфизмы с потенциальными плейотропными эффектами для шизофрении и ревматоидного артрита (т.е. один и тот же ген увеличивает риск различных заболеваний). Таким образом, общие гены (особенно гены HLA) могут объяснять наблюдаемые нами отрицательные ассоциации между психозом и ревматоидным артритом, но не положительные ассоциации, которые мы обнаружили с другими расстройствами NNAI, или отрицательную связь с анкилозирующим спондилитом.
Инфекционные заболевания
Считается, что инфекционные заболевания играют роль в этиологии аутоиммунных заболеваний . Недавнее исследование, проведенное в Дании, показало, что тяжелые инфекции, приводящие к госпитализации (включая бактериальные, вирусные и другие причины инфекции), увеличивают риск многих аутоиммунных заболеваний, включая анемию, целиакию, пемфигоид, псориаз и ревматоидный артрит. Более того, данные из той же популяции показывают, что риск шизофрении еще выше среди лиц, подверженных как аутоиммунному расстройству, так и серьезной инфекции. Таким образом, предшествующее инфицирование может увеличить риск как расстройств NNAI, так и психоза. Однако данные о роли конкретных патогенов в расстройствах NNAI часто отсутствуют, и возможно, что гены HLA , которые были связаны с риском развития как инфекций, так и аутоиммунных заболеваний могли бы объяснить эти ассоциации. Более того, инфекция связана с повышенным риском развития анкилозирующего спондилита и ревматоидного артрита, которые в текущем исследовании были отрицательно связаны с психозом. Таким образом, заражение вряд ли полностью объяснит наблюдаемую картину результатов.
Аутоантитела
В настоящее время проявляется интерес к роли аутоантител на нейрональной поверхности при психозах . Эти антитела (большинство из которых были охарактеризованы только недавно) могут вызывать аутоиммунные энцефалопатии, при которых часто проявляются психотические симптомы. Антитела, направленные против рецептора анти- N- метил-D-аспартата, представляют особый интерес, учитывая связь между этим рецептором и психозом, и недавний метаанализ показал, что эти аутоантитела на поверхности нейронов чаще выявляются среди людей с психозом по сравнению со здоровыми. Учитывая, что исследования аутоантител на нейронной поверхности находятся только в начале степень, в которой они могут объяснить связь между аутоиммунными расстройствами и психозом, неясна, особенно потому, что на сегодняшний день нет исследований, изучающих распространенность этих антител у лиц с нарушениями NNAI. Однако энцефалопатия, связанная с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы (также известная как энцефалопатия Хашимото или стероид-зависимая энцефалопатия, связанная с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы), состояние, связанное с неврологическими и психиатрическими симптомами, наблюдалась среди лиц с болезнью Грейвса, у всех из которых были антитиреоидные антитела. Более того, недавнее исследование показало, что антитироидные антитела присутствовали у 13% пациентов с шизофреноформным расстройством. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, в какой степени конкретные аутоантитела могут опосредовать связь между конкретными расстройствами NNAI и психозом.
Кортикостероиды
Потенциальному вкладу лечения кортикостероидами в связь между расстройствами NNAI и психозами уделялось относительно мало внимания. Это удивительно, учитывая, что имеются убедительные доказательства нарушений глюкокортикоидов (т. е. кортизола) у лиц с психозом или находящихся в группе риска. Более того, недавнее популяционное исследование показало повышенный риск расстройств шизофренического спектра среди детей и подростков, получавших лечение глюкокортикоидами. Особенно актуально для наших выводов то, что кортикостероиды являются одними из наиболее распространенных видов лечения псориаза и пемфигоида и некоторых форм аутоиммунной анемии. Однако кортикостероиды также широко используются при лечении ревматоидного артрита, который отрицательно ассоциировался с психозом. Таким образом, вклад кортикостероидов в эти ассоциации в настоящее время неясен.
Ревматоидный артрит и психоз
Отрицательная связь, которую мы наблюдали между ревматоидным артритом и психозом, согласуется с более ранним метаанализом. Учитывая поздний возраст начала ревматоидного артрита, возможно, что эта взаимосвязь частично объясняется сокращением продолжительности жизни и плохим медицинским обслуживанием (что приводит к более низким показателям выявления) среди людей с психозами. Следует отметить, что уровень заболеваемости раком, заболеванием, которое обычно начинается в более позднем возрасте, также ниже среди людей с психозом. В соответствии с этим объяснением, ювенильный ревматоидный артрит не был существенно связан с психозом, хотя формы с ювенильным и поздним началом различаются по тяжести симптомов и лечению.
Одним из новых открытий была значительная отрицательная связь, наблюдаемая между анкилозирующим спондилитом и психозом. Хотя этот результат, возможно, неудивителен, учитывая, что анкилозирующий спондилит изначально считался разновидностью ревматоидного артрита, этиология и проявления этих состояний существенно различаются. В частности, у анкилозирующего спондилита гораздо раньше, чем у ревматоидного артрита; первое чаще встречается у пациентов мужского пола, тогда как обратное верно для ревматоидного артрита; а нарушения связаны с разными генами HLA. Необходимы дальнейшие исследования для выявления факторов (включая другие полигены), общих для обоих расстройств, которые могли бы объяснить их отрицательную связь с психозом. В связи с этим интересно отметить, что мы наблюдали положительные ассоциации с расстройствами NNAI, которые традиционно классифицируются как органоспецифические (пернициозная анемия, болезнь Грейвса, пемфигоид и псориаз), но отрицательные ассоциации с системными расстройствами NNAI (анкилозирующий спондилит и др.). ревматоидный артрит, поражающие несколько органов. Однако различие между органоспецифическими и системными расстройствами не является четким, и текущая категоризация в значительной степени основана на клинических проявлениях, а не на характере экспрессии аутоантигена.
Добавить комментарий