Путь PI3K-Akt-mTOR опосредует внутриклеточную передачу сигналов в контроле клеточного цикла по типам клеток и тканей; как таковой, он контролирует основные аспекты роста мозга и тела, дифференцировки и обновления клеток . В нейронах этот путь регулирует рост, выживание клеток, синтез белка, NMDA-зависимую синаптическую пластичность, рост и разветвление дендритов посредством активации факторами роста, включая BDNF, а также посредством стимуляции рецепторами NMDA и mGLUR5. Таким образом, этот путь и системы, с которыми он взаимодействует (особенно пути Wnt, MAPK и ERK), играют центральную роль в развитии нервной системы и функционировании нейронов посредством увеличения или уменьшения активности в целом и ее составных частей.
Многочисленные доказательства указывают на то, что путь PI3K-Akt-mTOR сверхактивирован при расстройствах аутистического спектра. Наиболее прямое доказательство исходит от моногенных, синдромальных форм аутизма, многие из которых вызваны утратой или снижением функции генов, включая eIF4E, FMR1, PTEN, NF1, TSC1, TSC2 и PRKCB1, которые негативно регулируют этот путь или его подсистемы. В самом деле, Hoeffer и Klann ( 2010) отметили, что «хотя источники одного гена составляют только 8–15% всех ASD, более половины из них вовлечены в прямую регуляцию либо передачи сигналов mTor, либо контроля трансляции». На важную роль активации PI3K-Akt-mTOR при аутизме в более общем плане указывает значительно более высокая активность пути в клетках людей с идиопатическим аутизмом, чем в контрольной группе. Высокая активность проводящих путей также напрямую связана с набором сильных коррелятов аутизма, включая большой размер мозга , эпилепсию и высокое соотношение E/I , а также усиленный рост и разветвление дендритов.
Нейроразвивающие и нейрофизиологические механизмы, посредством которых активация PI3K-Akt-mTOR может опосредовать расстройства аутистического спектра, включают чрезмерный рост мозга и числа нейронов, повышенную трансляцию белков в синапсах и высокие отношения E/I в ключевых нервных системах. Фармакологические методы лечения, основанные на ингибировании этого пути, были разработаны и испытаны на мышах в моделях синдрома Fragile X , нарушения регуляции eIF4E и TSC1 и TSC2 с улучшением дефицита, связанного с аутизмом, во всех случаях. Активность mTOR также увеличивается в модели аутизма у грызунов, получающих вальпроевую кислоту, с облегчением симптомов при введении антагониста mTOR рапамицина.
В то время как аутизм характеризуется повышенной активностью PI3K-Akt-mTOR, значительный объем данных указывает на то, что этот путь подавляется при шизофрении . Эти доказательства получены в основном из исследований связанных с путями эффектов определенных аллелей и генов риска шизофрении, анализа нокаутов мышиных моделей по активаторам путей и исследований влияния лечения шизофрении на активацию путей. Примечательно, что фармакологическое лечение нейролептиками приводит к усилению активации пути в мышиных и клеточных моделях шизофрении , а в последнем исследовании антипсихотик галоперидол также увеличивал плотность дендритных шипиков в зависимости от mTOR. Модели электросудорожной терапии на животных также показывают, что это лечение увеличивает активацию PI3K-Akt-mTOR , предполагая, что оно способствует эффективности этого подхода.
Наконец, в отличие от большого мозга, повышенной трансляции белка в синапсах и высокой сложности дендритов при аутизме, отмеченных выше, шизофрения характеризуется небольшим размером мозга, сниженным ростом и разветвлением дендритов, а также сниженным числом нейронов ( синтез белка из-за более низкой активации mTOR ). Таким образом, шизофрения демонстрирует противоположный аутизму паттерн в отношении активации пути PI3K-Akt-mTOR. Необходимы исследования, которые напрямую сравнивали бы аутизм и шизофрению в отношении активности нейронов PI3K-Akt-mTOR и ее влияния на выживаемость нейронов, уровни и паттерны синтеза белка, синаптическую пластичность и фенотипы дендритных шипов.
Добавить комментарий