Рассеянный склероз ( фрагмент моей книги "Общий анализ крови" )

     Рассеянный склероз (MS) представляет собой распространенное аутоиммунное , воспалительное,  дегенеративное заболевание  , характеризующееся демиелинизирующим поражением центральной нервной системы (CNS) и обычно проявляющееся рецидивами с вялым прогрессированием неврологических нарушений между рецидивами или без них.

     MS наиболее распространен в северном полушарии, чаще поражает женщин, чем мужчин, и обычно проявляется у пациентов среднего возраста.

Этиопатогенез

    Даже с учетом точного патогенеза, несколько механизмов и первый шаг в «эффекте домино», ведущем к рассеянному склерозу, все еще непрозрачны. 

    В сложном патогенезе MS мы наблюдаем  взаимодействие между генами и эпигенетическими регуляторными механизмами, вирусными инфекциями, факторами риска окружающей среды и образа жизни.

   Более 200 генетических вариантов, связанных с рассеянным склерозом, были идентифицированы в полногеномных ассоциативных исследованиях, в то время как наследуемость рассеянного склероза оценивается только в 19%. Было выявлено несколько экологических факторов риска, включая курение, инфекцию вирусом Эпштейна-Барр (инфекционный мононуклеоз), ожирение в детском и подростковом возрасте и дефицит витамина D, но общий вклад этих факторов риска в абсолютный риск заболевания представляется ограниченным, что позволяет предположить наличие дополнительных экзогенных факторов риска.

    Основная патология рассеянного склероза характеризуется нарушением гематоэнцефалического барьера, последующей инфильтрацией CNS нейтроифлами и аутореактивными лимфоцитами с дальнейшей демиелинизацией, очаговым воспалением и конечной кульминацией в виде потери аксонов, глиоза и атрофии белого и серого вещества.

    Все эти элементы вместе приводят к посттрансляционным модификациям, изменяют «аутопротеом» и тем самым ослабляют механизмы центральной и периферической иммунной толерантности, усиливая аутоиммунные ответы против гликопротеиновых компонентов нейрит- и аксоноизолирующей миелиновой оболочки и олигодендроцитов в CNS. Этот измененный иммунный ответ приводит к патогенетическим характеристикам PS: воспалению, разрушению миелиновой оболочки, токсическому воздействию на нейроны и формированию множественных хронических воспалительных поражений СNS. 

     Первоначально эти поражения были названы «склерозными бляшками» при вскрытии, отсюда и название «рассеянный склероз». Наличие поражений головного и спинного мозга и пространственное распределение поражений различаются у пациентов с различными клиническими подтипами MS.

    MS подразумевает потерю олигодендроцитов - клеток, которые генерируют миелиновые оболочки, что приводит к разрушению изолирующего слоя вокруг нейронов (Thompson A., et.al., 2018).

    Демиелинизация сопровождается клеточными инфильтратами, состоящими как из врожденных, так и из адаптивных иммунных клеток. Следующий процесс восстановления, ремиелинизация, способен восстановить миелиновый слой на ранней стадии заболевания, но со временем этот процесс становится менее эффективным. Наконец, астроглиоз играет важную роль в образовании рубцовой бляшки. Эти воспалительные бляшки можно увидеть макроскопически при вскрытии и при магнитно-резонансной томографии (МРI), которая является одним из методов, используемых для диагностики рассеянного склероза

   Периферические иммунные реакции, нацеленные на СNS, вызывают заболевание на ранних стадиях, тогда как иммунные реакции в CNS преобладают на прогрессирующих фазах  рассеянного склероза.

      Хроническое воспаление, возникающее за закрытым гематоэнцефалическим барьером с активацией микроглии и продолжающимся вовлечением Т- и В-клеток, сегодня  считается характерным звеном патогенеза, особенно у пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом (PPMS).

   Внутренняя модель поражения CNS или модель «изнутри наружу» предполагает, что запускающее иммунное событие находится внутри CNS, что приводит к распространению антигенов CNS на периферию, где провоспалительная среда провоцирует аутоиммунный ответ , направленный против CNS. Во-вторых, существующая внешняя модель CNS или модель «снаружи-внутри» предполагает, что заболевание инициируется периферической активацией миелин-специфических аутореактивных Т-клеток . Считается, что механизм, с помощью которого праймируются Т-клетки, представляет собой молекулярную мимикрию и/или «активацию свидетеля».

  Основной вклад в патогенез MS вносят  нарушения адаптивной иммунной системы с ролью антиген-специфических энцефалитогенных Т-клеток и клонально размноженных В-клеток.

Микробиота кишечника

   В микробиоте кишечника пациентов с рассеянным склерозом присутствуют значительные аберрации, которые напрямую связаны с биомаркерами воспаления в крови, а в случаях, ранее не получавших лечения, бактериальное богатство положительно связано с активностью заболевания. Тем не менее, обнаружение симбиотических видов бактерий в неактивных случаях, которые продуцируют благоприятные иммуномодулирующие соединения, дает обоснование для тестирования этих бактерий в качестве дополнительных терапевтических средств в будущих клинических испытаниях.

Клиническая картина

   Дебют рассеянного склероза чаще всего диагностируют по появлению клинически изолированного синдрома потери зрения (неврит зрительного нерва) и нарушений походки, которые являются первыми признаками заболевания, отражающими воспалительную демиелинизацию. Эти события происходят либо в фокальных, либо в мультифокальных областях CNS, в основном в зрительном нерве, стволе головного мозга или спинном мозге.

   Наиболее распространенные симптомы рассеянного склероза включают вегетативные, зрительные, моторные и сенсорные расстройства, которые значительно различаются у разных пациентов в зависимости от локализации очагов рассеянного склероза в CNS.

    Наиболее вероятны следующие симптомы: утомляемость, когнитивные нарушения, мышечная слабость, изменения чувствительности, нечеткость зрения, нарушения координации и проблемы с мочевым пузырем/кишечником. Когнитивные нарушения наблюдаются у 45–70% больных MS и зависят от длительности заболевания, возраста и подтипа заболевания.

    Описаны три основные клинические формы; у большинства (~85% всех пациентов) - рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), для которого характерны периоды ухудшения заболевания (рецидивы) с последующим полным или почти полным исчезновением симптомов (ремиссия) с сохранением или без сохранения остаточной инвалидности . Без лечения через 15–20 лет репаративно-регенераторные возможности CNS истощаются, а цикличность рецидивов и ремиссий сменяется непрерывным прогрессированием заболевания , нарастающей инвалидизацией  с наложением рецидивов или без них, что называется вторично-прогрессирующим MS (SPMS). У меньшего количества  пациентов с MS ((~ 15%) заболевание протекает первично-прогрессирующей симптоматикой (PPMS). Здесь от начала заболевания наблюдается непрерывное прогрессирование, практически без рецидивов и фаз ремиссии.

   Случаи тумефакторного рассяенного склероза (ТMS) принадлежат к спектру RRMS, тогда как случаи PPMS имеют другие особенности. 

   Специфические для CNS факторы, ранее наблюдаемые у пациентов с ТMS, включают активированную микроглию, экспрессирующую TMEM119, нарушение регуляции пути индуцируемого гипоксией фактора-1α (HIF-1α) при болезни Бало, нарушение регуляции рецепторов S1P в астроцитах после прекращения приема финголимода и плазматических клеток у пациентов, получавших натализумаб (Stadelmann C, et.al., 2005). Информация с периферии основана только на сообщениях об отдельных  случаях, в которых описана персистирующая избранная периферическая лимфопения (CD8 или CD4+ Т-клетки).

   Типичные симптомы MS определенным образом связаны между собой, вызывая повреждение аксонов, нарушая проводимость электрического сигнала и вызывая широкий спектр тяжелых неврологических симптомов.

   С другой стороны, PPMS - заболевание без рецидивов/ремиссий, но с постепенным клиническим ухудшением, характеризуется более разрозненным воспалением за закрытым гематоэнцефалическим барьером. В целом классические активные поражения белого вещества и общая степень воспаления при PPMS мягче, чем при RRMS (Lucchinetti C, et.al., 2004).  

    В повседневной практике за активностью заболевания следят по частоте рецидивов (годовая частота рецидивов — ARR), подтвержденному прогрессированию инвалидности (CDP) — значительному повышению баллов расширенной шкалы статуса инвалидности [EDSS], сохраняющемуся не менее три или шесть месяцев  и по различным параметрам МРТ (например, новые или однозначно увеличивающиеся очаги Т2, усиление контраста, атрофия серого вещества).  Из-за используемых в настоящее время препаратов, модифицирующих заболевание, ARR у пролеченных пациентов снизился настолько резко, что стал нечувствительным маркером активности заболевания. Кроме того, было показано, что большая часть накопления инвалидности при РРРС не зависит от активности рецидива, что указывает на тонкое, но постоянно присутствующее прогрессирование болезни.

    Cовременные диагностические критерии рассеянного склероза опираются на три столпа: МРТ-изображение, клинические проявления и наличие олигоклональных полос в спинномозговой жидкости (что былоподтверждено  в диагностических критериях самой последней ревизии критериев MS).

Нейровизуализация

    К сожалению, МRI не безошибочна, так как выявляются не все демиелинизирующие изменения; а до 20% пациентов  без каких-либо характерных поражений заметных при нейровизуализации , в конечном итоге, переходят в определенный вариант MS.

   У пациентов с рассеянным склерозом количественные методы МRI, такие как релаксометрия, визуализация миелина, перенос намагниченности, диффузионная МRI, количественное картирование чувствительности и перфузионная МRI, дополняют традиционные методынейровизуализации мозга, обеспечивая понимание патогенеза заболевания.  К ним относятся: наличие и степень диффузного повреждения тканей мозга вне поражений (нормально выглядящая ткань); неоднородность повреждения и репарации очаговых поражений; и специфическое повреждение тканевых компонентов CNS.

  Таким образом, количественные методы МRI превосходят обычные МRI в отношении их чувствительности к тонким изменениям в очагах поражения и нормальных тканей , а также и повышенной специфичности в отношении повреждения различных тканевых компонентов CNS (например, миелина, аксонов, глии, железа и кровотока). При рентгенологическом исследовании рассеянного склероза обычная МRI обеспечивает следующие измерения: количество, объем и расположение фокальных Т2  -взвешенных гиперинтенсивных поражений; количество Т1-взвешенных очагов с усилением контраста (CEL); количество и объем Т1-гипоинтенсивных поражений (также называемых «черными дырами»); и глобальный/региональный объем тканей (показатель атрофии). Однако Т2  -взвешенные поражения не являются патологически специфичными, поскольку они могут представлять собой активное воспаление (например, отек), а также демиелинизацию с потерей аксонов или без нее. Т1 _. Гипоинтенсивные поражения могут также возникать в результате различного повреждения различных компонентов ткани ЦНС (миелин/аксон/клетки), которые невозможно различить. 

  Таким образом, Т2 _- взвешенные и Т1  гипоинтенсивные поражения предоставляют только базовую информацию, касающуюся гистопатологической гетерогенности очагов рассеянного склероза и различных стадий развития поражения и восстановления (например, ремиелинизации), которые могут возникать с течением времени.

   Кроме того, атрофия головного мозга отражает только поздние стадии дегенеративных явлений и не описывает нормально выглядящую патологию ткани, предшествующую потере объема ткани. 

    Фактически, обычная МRI в основном нечувствительна к ранней и малозаметной патологии аксонов, изменений в морфологии миелина  и изменений дендритов/синапсов на ранней стадии, например, происходящие в гиппокампе.

Эритроциты

    Изменения в количестве эритроцитов, позволяющие HB переправлять железо через гематоэнцефалический барьер, может быть причиной атрофии мозга и в некоторых случаях рассеянного склероза (MS). Внутрисосудистые разрывы эритроцитов (гемолиз) - потенциальныq источник железа, отложение которого вдоль кровеносных сосудов в бляшках рассеянного склероза способствует дегенерации и последующей атрофии мозга.

      Выявлены «значительно более высокие» уровни HB в сыворотке крови пациентов с рассеянным склерозом по сравнению с контрольной группой.

   Когда эритроциты, которые являются "хрупкими" у больных рассеянным склерозом, разрушаются, они "выпускают" гемоглобин в кровоток. Затем HB проникает через уже ослабленный гематоэнцефалический барьер. 

    В мозгу HB подвергается воздействию фермента гемоксигеназы. Замечено, что этот фермент присутствует в высоких уровнях у пациентов с MS. Увеличение свободного гемоглобина на 30% увеличивает очаги атрофии мозга на 0,1%. Можно полагать, что эффективность терапии MS зависит  от удаления из крови избыточного гемоглобина, а не железа. Концентрация свободного гемоглобина в сыворотке полезна для дифференциальной диагностики неврологических заболеваний, в частности, она идентифицирует потенциального участника патогенеза дегенерации при прогрессирующем MS.

      Оценка уровней активности глутатиона (GSH) и глутатионпероксидазы (GPx)  в эритроцитах пациентов с клинически изолированным синдромом поражения центральной нервной системы (CIS)  и пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (RRMS), показало  снижение GSH и активности GPx в обеих группах исследования по сравнению с контрольными значениями . Истощение GSH более выраженно при RRMS, чем у пациентов с CIS Это подтверждают отрицательную корреляцию между значениями GSH и клинической тяжестью рентгенологическими данными и продолжительностью заболевания. Те же корреляции наблюдались у пациентов с RRMS между значениями GSH и клинической тяжестью и рентгенологическими особенностями пациентов . Не было обнаружено корреляции между значениями GSH и другими клиническими характеристиками пациента.

    Таким образом, содержание GSH и активность GPx снижаются при MS и сопровождаются нейровоспалением, причем, ооба показателя  могут иметь значение в развитии нейровоспаления, а GSH может служить маркером, который коррелирует с неврологической и рентгенологической оценкой острого воспаления CNS ( Ljubisavjevic S.., et.al., 2014) . 

Лейкоциты

      Лейкоцитоз, в частности, нейтрофилия, базофилия, моноцитоз характерны для MS. Поправки на статус курения и индекс массы тела не влияют на эту картину. Однако , общее и дифференциальное количество отдельныхмподтиповы лейкоцитов у пациентов с MS  не коррелирует с числом гиперинтенсивных поражений головного мозга Т2 или выраженностью неврологической симптоматики (Akaishi et.al., 2021)

Нейтрофилы

   Нейтрофилы обладают широким спектром эффекторных функций, которые могут иметь отношение к патогенезу иммуноопосредованных заболеваний, таких как рассеянный склероз. Нейтрофилы , учавствующие в патогенезе MS, реализуют свои функции включая (1) высвобождение медиаторов воспаления и ферментов, таких как интерлейкин-1β, миелопероксидаза и различные протеиназы, (2) разрушение и фагоцитоз миелина (в виде дебриса), (3) высвобождение нейтрофильных внеклеточных ловушек, (4) образование активных форм кислорода, (5) разрушение гематоэнцефалического барьера и (6) образование и презентация аутоантигенов (Bondt M., et.al., 2020).

       Увеличение числа нейтрофилов у пациентов с рассеянным склерозом ассоциировано с увеличением числа Toll-подобных рецепторов 2 (TLR2) , а также с фенотипическими изменениями рецептора 1 формилпептида (FPFR1), рецептора хемокинов типа 4 (CXCR) и кластера экспрессии и дифференцировки 43 (CD43) ( Meinl E., et.al., 2006; Naegele M. et.al., 2012). У у пациентов с рассеянным склерозом во время рецидивов выявлены признаки праимирования нейтрофилов , выражающие повышение уровня медуллазина и нейтральной протеазы. (Ziaber J et.al., 1998).

    Было обнаружено, что нейтрофилы могут способствовать созреванию микроглии и инфильтрирующих моноцитов, чья способность реактивировать Т-клетки впоследствии увеличивается при MS.

    Исследования с использованием модели рассеянного склероза на животных, известного как экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЕАЕ), продемонстрировали, что нейтрофилы играют роль в развитии демиелинизирующих поражений, способствуя паренхиматозной инфильтрации лейкоцитов в центральную нервную систему (CNS) (Pierson E., et.al., 2016).

    Однако, нейтрофилы не являются основным типом клеток паренхиматозных инфильтратов при поражениях мозга MS. Эти факты позволяют предположить, что активированная врожденная иммунная система, основанная на хронической провоспалительной среде, лежит в основе патогенеза MS и способствует клеточной паренхиматозной инфильтрации через гематоэнцефалический барьер, что и приводит к рецидивам заболевания.

Моноциты

    При рассеянном склерозе аномалии моноцитов периферической крови описаны в исследованиях с переменными, а иногда и противоречивыми результатами. Одним из важных факторов, объясняющих это, может быть время иммунного фенотипирования по отношению к активности заболевания. 

    В некоторых исследованиях сообщалось о повышенном проценте циркулирующих моноцитов CD16+ (неклассических и промежуточных) при MS, в то время как другие указывают на более компартментальное распределение с более низким процентом циркулирующих клеток CD16+ и повышенным процентом этих клеток в спинномозговой жидкости (CSF).

     Исследование EAE показало, что циркулирующие моноциты предпочитают провоспалительную активацию M1, а не иммуномодулирующую активацию M2, и это играет ключевую роль в развитии демиелинизирующих поражений CNS (Mikita J., et.al., 2011) при Моноцитоз при MS, возможно, связан с тяжестью заболевания и негативным прогнозом его течения в плане неврологической симптоматики( Hemond C., et.al., 2019).

    Роль врожденного иммунитета оценивалась в воспаленной ткани головного мозга параллельно с исследованиями, описывающими статус активации инфильтрирующих макрофагов/микроглии в CNS пациентов и на животных моделях MS, показывая, что инфильтрирующие моноциты крови играют решающую роль в эффекторной фазе болезни. При этом,  полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) выявили причины вариантов MS в генах, экспрессируемых в нескольких типах клеток, включая моноциты/макрофаги и клетки микроглии.

   Циркулирующие моноциты пациентов с MS секретируют больше провоспалительных (например, IL-6 и IL-12) цитокинов и экспрессируют больше костимулирующих молекул - фенотип благоприятствует провоспалительным Т-клеточным ответам (Bar –Or A., et.al., 2003).

Лимфоциты

    Считается, что демиелинизация и повреждение аксонов -  гистопатологические признаки рассеянного склероза, возникают в результате иммунно-опосредованной атаки на миелиновые аксоны и миелиновую оболочку с участием CD4+ T-клеток, цитотоксических CD8+ T-клеток, B-клеток и макрофагов.   

    Больные RRMS в стадии рецидива характеризуются специфической субпопуляцией CD11c+CD14+ CD33+, CD192+, CD172+- миелоидных клеток с альтернативным фенотипом макрофагов моноцитарного происхождения (высокая аргиназа-1, CD38, HLA-DR-низкая и эндогенная продукция FNО-а).

     Клетки микроглии являются единственными иммунными клетками, мигрирующими в зону апоптоза в течение первых нескольких часов после начала формирования нового поражения, в то время как лимфоциты и макрофаги здесь редки или отсутствовут в очаге поражения, однако,  они присутствовуют в другом месте поражения .

Т - лимфоциты

   Инфекционные агенты могут запускать активацию Т-лимфоцитов, которые распознают аутоантиген, например, такой , как миелиновый или микробные пептиды. Это явление, называется «молекулярной мимикрией». Более того, самостоятельно генерируемая молекулярная мимикрия также может участвовать в аутоиммунитете CNS.

     Действительно, было показано, что множественные клоны CD4 Т-лимфоцитов, размножающиеся от мышей, иммунизированных MOG и несущие один TCR распознают как миелиновый антиген,  так и аксональный антиген (нейрофиламент). Однако , A. Vakrakou et.al. (2023)  наблюдали при RRMS во время рецидива CD8+ Т-клеточную лимфопению, а при ТMS во время рецидива - CD4+ Т-клеточную лимфопению.

    Считается, что аутоиммунная этиология MS связана с миелин-специфическими CD4+ T-клетками, которые активируются на периферии неизвестным триггером и мигрируют в CNS, где высвобождают провоспалительные цитокины,  способствующие демиелинизации и потере аксонов.

   Наконец, способность Т-клеток распознавать несколько эпитопов также может возникать из-за двойных Т-клеток, которые экспрессируют два TCR. Goverman et.al. (2010) продемонстрировали, что вирусная инфекция активирует двойные Т-клетки CD8, распознающие как вирусный антиген, так и миелиновый антиген, и, следовательно, запускает аутоиммунитет CNS.  

     Активации миелин-специфических Т-лимфоцитов достаточна, для того, чтобы вызвать экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит - наиболее распространенную модель рассеянного склероза у животных.

    CD4 и CD8 Т-лимфоциты, реагирующие на миелиновые антигены , например, основной белок миелина (MBP), протеолипидный белок (PLP) и миелиновый олигодендроцитный гликопротеин (MOG) или нейрональные антигены (например, легкий белок нейрофиламента), обнаружены в повышенном количестве в крови и спинномозговой жидкости у пациентов с рассеянным склерозом по сравнению со здоровым контролем (Huizinga R, et.al, 2009).

    В значительном количестве публикаций утверждается, что миелин-специфические Т-клетки, полученные от пациентов с рассеянным склерозом, демонстрируют измененные характеристики по сравнению с теми Т - клетками, которые обнаруживаются у здоровых доноров, в частности, при MS выявляется повышенная частота высокоавидных Т-клеток, активированный фенотип, а также повышенная продукция провоспалительных цитокинов (IL-2, IFN- γ и TNF)  (Vandevyver С.,  et al. 1995).

   У пациентов с рецидивом тумефакторного MS  ( TMS)  наблюдалась селективная CD4-Т-клеточная лимфопения клеток с Th2-подобным поляризованным фенотипом. 

     Общий побочный эффект почти всех терапевтических средств, предложенных для лечения MS - лимфопения, может быть не только полезной, но и ограничивающей лечение.

   Известно, что в общей популяции риск инфекции повышается линейно ниже абсолютного числа лимфоцитов примерно 1,7 Gpt/L. Даже при легком снижении лимфоцитов (1-я степень) риск инфицирования выше на 26%, при 2-й степени риск увеличивается на 44%, а при 3-й степени он вырастает еще быстрее (+76%) (Lim Z., et.al., 2016).

  У пациентов с MS может быть лимфопения , еще до начала  иммуномодулирующего лечения.  Так лимфопения выявляется почти у 10% пациентов с MS, впрочем, что не отличалось от значений в сопоставимой когорте здоровых людей. Однако, не выявлено связи между количеством лимфоцитов до лечения и параметрами пациента, включая возраст, пол, категорию MS, сопутствующие аутоиммунные заболевания, продолжительность заболевания, время, прошедшее с момента последнего рецидива, и тяжесть последнего.  Важно отметить, что лимфопения до лечения предсказывает лимфопению и после терапии. Поэтому, прежде чем начинать иммуномодулирующее лечение рассеянного склероза, важно выявить пациентов из группы риска, которым может потребоваться частый мониторинг лимфоцитов.

   Исследователи постоянно фиксируют снижение абсолютного числа лимфоцитов (ALC)  на фоне терапии диметилфумаратом (DMN), а также изменения числа различных субпопуляций, особенно демонстрируя более высокое снижение CD8+ Т-клеток по сравнению с CD4+ Т-клетками (Spencer C., et.al., 2015). Общая рекомендация: прекратить использование этого препарата после 6 месяцев хронически низкого уровня АLC (<0,5 × 10 ⁹ клеток/л). Официальных рекомендаций по периоду вымывания DMN нет, хотя врачи обычно ждут, пока ALC не возратится в пределы нормы (> 1,0 × 10 ^{9 ) .}клеток/л) перед началом нового лечения.

     Популяции миелоидных клеток изменяются при эффективной терапии, модифицирующей болезнь, преимущественно с глатирамера ацетатом и в меньшей степени с анти-CD20, что позволяет предположить, что идентифицированная клеточная сигнатура представляет собой специфическую терапевтическую мишень при RRMS и TMS.

В - лимфоциты

     Вклад В-клеток в патогенез аутоиммунных заболеваний исторически рассматривался в первую очередь через продукцию патогенных аутоантител, примером чего служат такие заболевания, как тяжелая миастения (МG) и оптикомиелит (NМО). Помимо выработки аутоантител В-клетки способны стимулировать аутоиммунитет за счет презентации аутоантигена аутореактивным Т-клеткам, секреции провоспалительных цитокинов и образования третичных лимфоидных органов (ТLО) в организме (хронически воспаленные ткани).  Как это ни парадоксально, было также показано, что В-клетки выполняют несколько регуляторных функций, критически важных для предотвращения или разрешения воспаления, сопровождающего ряд аутоиммунных заболеваний.

    Впервые роль В – клеток в патогенезе MS была отмечена после обнаружения олигоклональных полос (OCB) или аномальной продукции клонально размноженных IgG в спинномозговой жидкости, но не в плазме пациентов с MS. Позже было также показано, что именно В – клетки периферической крови пациентов с MS, продуцируют эти олигоклональные полосы.  Подчеркнем, что патогенная природа В-клеток зависит от аутоантигена, истощения субпопуляции В-клеток и их активации.

   Исследования, в которых применялась технология CyTOF для анализа периферической крови, в основном с акцентом на ранний MS, показали фенотипические изменения, главным образом, в Т-клетках, повышенное количество В-клеток, экспрессирующих T-bet, и субпопуляцию классических моноцитов CD206+, а также специфическую субпопуляцию В-клеток только в спинномозговой жидкости таких пациентов (Böttcher C, et.al., 2019).

NK – клетки

   Пациенты с PPMS не демонстрируют существенных отличий от здорового контроля, за исключением тенденции к более высокой экспансии субпопуляций NK-клеток. Более глубокий анализ миелоидных подмножеств выявил увеличение подмножества высокоцитолитических и терминально дифференцированных NK-клеток у пациентов с PPMS с лептоменингеальным усилением (активный-PPMS) по сравнению с пациентами без него (неактивный-PPMS). (Vakrakou A., et.al., 2023).

Тромбоциты

     Наряду с повышением HB при рассеянном склерозе отмечалось снижение PLT, причем последний показал обратную корреляцию  с баллами Визуальной шкалы и состоянием ствола мозга ( Hon G., et.al. 2012)..

      В отличие от WBC тромбоциты значительно «склеены» у пациентов с MS

        Взаимодействие лейкоцитов и эндотелиальных клеток может быть модулировано в присутствии активированных тромбоцитов крови. Предполагаемая роль активированных тромбоцитов в развитии воспалительного ответа сосудов обусловлена ​​их способностью прилипать к воспаленным эндотелия  или белкам, включенным в субэндотелиальный слой стенки кровеносного сосуда, а также способностью тромбоцитов образовывать агрегаты с лейкоцитами. Тромбоциты крови напрямую активируют лейкоциты посредством рецептор-зависимого механизма или, косвенно, биологически активными соединениями, выделяемыми из их гранул. Межклеточные взаимодействия обеспечивают те механизмы, с помощью которых тромбоциты связывают тромбоз, воспаление, диапедез и инфильтрацию лейкоцитов в пораженные сосудомы. Определение взаимосвязи между взаимодействиями тромбоцитов и лейкоцитов и развитием нейровоспаления в ходе рассеянного склероза  может показать нам новые терапевтические цели ( Dziedzic A, Bijak M., 2019).

Комбинированные показатели

   У пациентов с рассеянным склерозом регистрировался слегка повышенный уровень NLR ( 2,10)  , что отчасти отражало активность заболевания и его прогноз. Во всех исследованиях среднее значение NLR > 2,1 при МS по сравнению со здоровым контролем NLR < 2,1.  (Hasselbalch I., et.al., 2018).  Действительно, все исследования случай-контроль обнаружили  повышенный NLR при MS (или неврите зрительного нерва) по сравнению со здоровыми людьм.  Этот факт предполагает, что врожденная иммунная система, а не адаптивная, активирована у пациентов с MS.  

   Перенос нейтрофилов к патологическому очагу известен, как начальный  этап воспаления, составляющий его отличительный признак, и проявляется в виде увеличения числа нейтрофилов и уменьшения числа лимфоцитов.

   Воспалительная реакция приводит к продукции нейтрофилов и ускоренному апоптозу лимфоцитов. Следовательно, обнаружение лейкоцитоза с повышенным NLR не обязательно является специфичным для MS. Полученные исследователями MS  результаты могут быть отражением неспецифической активации врожденной иммунной системы с умеренным подавлением адаптивного иммунитета. При неврологических расстройствах, отличных от рассеянного склероза, предполагается повышенный NLR, причем, его потенциал хорошо известен для прогнозирования исхода при инсульте и некоторых нейродегенеративных заболеваниях, например, таких как болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.  Сдвиг от адаптивной системы к усиленнию активности врожденного иммунитета может играть определенную роль в прогрессировании или ускорении нейродегенеративных процессов в поврежденном участке при этих заболеваниях. Напомним, что NLR также достоверно коррелирует с показателями стресса.

     Таким образом, NLR можно рассматривать как быстрый, дешевый, легко измеряемый воспалительный маркер для оценки воспаления у пациентов с MS ( Al-Hussain F, et.al., 2017). 

     Нескорректированный анализ продемонстрировал значительную связь между более высоким (логарифмически преобразованным) NLR (но не MLR) и показателями исхода рассеянного склероза, а также   жалоб больных , включая нарастающую депрессию , утомляемость и снижение качества жизни. 

    Высокие значения NLR и MLR достоверно предсказывают увеличение инвалидности, связанной с MS, согласно расширенной шкале статуса инвалидности, независимо от всех демографических, клинических, связанных с лечением и психосоциальных переменных и достоверно отличают прогрессирующий статус от рецидивирующего., Более высокий MLR коррелирует с увеличением атрофии всего мозга, но не с гиперинтенсивным объемом поражения T2 даже после контроля всех клинических и демографических ковариат.

    Результаты исследований подтверждают сильную связь между более высоким NLR / MLR и негативными показателями инвалидности в надежных многовариантных моделях. Эти показатели  также могут отличить пациентов с прогрессирующим заболеванием от пациентов с рецидивом MS (Hemond K., et.al., 2019) .

    Известно, что редко кто-либо из пациентов с MS  дает положительные результаты на сывороточные антитела против основных вирусных инфекций (например, HBV, HCV, HIV, HSV, VZV), причем, все рецидивы MS можно считать необусловленными инфекцией. Это позволяет предположить, что баланс между врожденной и адаптивной иммунной системой изменяется при MS с ранних стадий, что может привести к повышениям NLR и MLR.

   Болезнь-модифицирующие методы лечения, используемые в современном лечении MS, по своей природе обладают высокой иммунологической активностью и явно влияют на NLR и MLR. Большинство DMT, за исключением глатирамера ацетата, обладают хорошо известным (и, возможно, нелинейным) действием на число циркулирующих лейкоцитов; наиболее значимыми здесь являются финголимод (лимфопения/моноцитоз), натализумаб (лимфоцитоз), циклофосфамид (лимфопения) и интерферон-бета (лимфопения/нейтропения).