Развитие эндокринной системы

            Эндокринная система является одной из первых систем , которые развиваются в процессе внутриутробного развития.

Надпочечники

         Кора надпочечника плода может быть выявлена ​​в течение четырех недель после начала  беременности . Кора надпочечников развивается  от утолщения промежуточной мезодермы. Через пять-шесть недель беременности мезонефрос  дифференцируется в ткань, известную как гребень гонады. 

         Гонадальный гребень производит стероидогенные клетки как для половых желез, так и для коры надпочечников. Мозговое вещество надпочечников происходит из эктодермальных клеток . Клетки, которые станут тканью надпочечников, перемещаются забрюшинно в верхнюю часть мезонефроса. 

          Через семь недель беременности к клеткам надпочечников присоединяются симпатические клетки, которые происходят из нервного гребня, чтобы сформировать мозговое вещество надпочечников . В конце восьмой недели надпочечники инкапсулируются и образовывают отдельный орган над развивающимися почками. При рождении надпочечники весят примерно от восьми до девяти граммов (вдвое больше, чем у взрослых надпочечников) и составляют 0,5% от общей массы тела. В 25 недель развивается зона коры надпочечников у взрослых, которая отвечает за первичный синтез стероидов в первые недели после рождения.

Щитовидная железа

            Щитовидная железа развивается из двух различных кластеризаций эмбриональных клеток. Одна часть связана с утолщением дна глотки, которое служит предшественником фолликулярных клеток, продуцирующих тироксин (Т ₄ ).  Другая часть - от хвостовых отростков четвертых глоточно-паховых мешочков, что приводит к парафолликулярным кальцитонин-секретирующим клеткам. Эти две структуры становятся очевидными к 16-17 дням беременности.

            Около 24-го дня беременности развивается нижняя кишка, тонкий, похожий на колбу дивертикул срединного зачатка . Примерно от 24 до 32 дней беременности срединный зачаток превращается в двухлопастную структуру. К 50 дню беременности медиальный и боковой зачаток сливаются  воедино. На 12 неделе беременности щитовидная железа плода способна накапливать йод для производства ТРГ , ТТГ и свободного гормона щитовидной железы. В 20 недель плод может реализовать механизмы обратной связи для производства гормонов щитовидной железы. Во время развития плода Т ₄ является основным гормоном щитовидной железы, вырабатываемым этим органом , тогда как трийодтиронин (Т ₃ ) и его неактивное производное, обратный Т ₃ , не обнаруживаются до третьего триместра.

Паращитовидные железы

         Как только плод достигает четырех недель беременности, начинает развиваться околощитовидная железа . Человеческий эмбрион образует пять наборов глоточных оболочек, покрытых энтодермой. Третий и четвертый мешки ответственны за развитие нижней и верхней околощитовидных желез, соответственно. Третий глоточный мешок встречает развивающуюся щитовидную железу, и они мигрируют вниз к нижним полюсам долей щитовидной железы. Четвертый глоточный мешок позже сталкивается с развивающейся щитовидной железой и мигрирует к верхним полюсам долей щитовидной железы. Через 14 недель беременности околощитовидные железы начинают увеличиваться с 0,1 мм в диаметре до приблизительно 1 - 2 мм при рождении. Развивающиеся околощитовидные железы физиологически функциональны, начиная со второго триместра.

            Исследования на мышах показали, что вмешательство в ген HOX15 может вызвать аплазию околощитовидной железы , что позволяет предположить, что этот ген играет важную роль в развитии околощитовидной железы. Также было показано, что гены TBX1 , CRKL , GATA3 , GCM2 и SOX3 играют решающую роль в формировании околощитовидной железы. Мутации в генах TBX1 и CRKL коррелируют с синдромом DiGeorge , в то время как мутации в GATA3 также приводят к DiGeorge-подобному синдрому.  Пороки развития в гене GCM2 привели к гипопаратиреозу.  Исследования мутаций гена SOX3 показали, что он играет роль в развитии околощитовидной железы. Эти мутации также приводят к различной степени гипопитуитаризма.

Поджелудочная железа

              Фетальная поджелудочная железа человека начинает развиваться к четвертой неделе беременности. Пять недель спустя начинают появляться альфа- и бета-клетки поджелудочной железы . Через восемь-десять недель развития поджелудочная железа начинает вырабатывать инсулин , глюкагон , соматостатин и полипептид поджелудочной железы .

             На ранних стадиях развития плода количество панкреатических альфа-клеток превышает количество панкреатических бета-клеток. Альфа-клетки достигают своего пика в средней стадии беременности. Начиная со средней стадии и до срока родов, количество бета-клеток продолжает увеличиваться, пока они не достигнут приблизительного соотношения 1: 1 с альфа-клетками. Концентрация инсулина в поджелудочной железе плода составляет 3,6 пмоль / г через семь-десять недель от начала беременности , а затем повышается до 30 пмоль / г через 16-25 недель беременности. В ближайшей перспективе концентрация инсулина увеличивается до 93 пмоль / г.   Эндокринные клетки рассеиваются  по всему организму в течение 10 недель. На 31 неделе развития островки Лангерганса дифференцируются.

         В то время как  поджелудочная железа плода имеет функциональные бета-клетки к 14-24 неделе беременности, количество инсулина, выделяющегося в кровоток, является относительно низким. В исследовании беременных женщин, имеющих плод в середине беременности и на ближайших стадиях развития, у плодов не было повышения уровня инсулина в плазме в ответ на инъекции высоких уровней глюкозы. 

           В отличие от инсулина, уровни глюкагона в плазме плода относительно высоки и продолжают увеличиваться в процессе развития.  На средней стадии беременности концентрация глюкагона составляет 6 мкг / г по сравнению с 2 мкг / г у взрослых людей. Как и инсулин, уровни глюкагона в плазме плода не изменяются в ответ на инфузию глюкозы. Однако было показано, что исследование инфузии аланина беременным женщинам повышает концентрацию пуповинной крови и материнского глюкагона, демонстрируя реакцию плода на воздействие аминокислот.

          В то время как альфа- и бета-клетки плода поджелудочной железы  полностью развились и способны к синтезу гормонов во время оставшегося созревания плода, островковые клетки относительно незрелы в своей способности продуцировать глюкагон и инсулин. Считается, что это является результатом относительно стабильных уровней концентраций глюкозы в сыворотке плода, достигнутых благодаря материнскому переносу глюкозы через плаценту. С другой стороны, стабильные уровни глюкозы в крови плода могут быть связаны с отсутствием сигналов поджелудочной железы, инициируемых инкретинами во время кормления.  Кроме того, клетки островков поджелудочной железы плода не способны в достаточной степени продуцировать цАМФ и быстро разлагать цАМФ под действием фосфодиэстеразы.необходимо секретировать глюкагон и инсулин.

           Во время развития плода хранение гликогена контролируется фетальными глюкокортикоидами и плацентарным лактогеном . Инсулин плода ответственен за увеличение поглощения глюкозы и липогенеза на стадиях, приводящих к рождению. Фетальные клетки содержат большее количество рецепторов инсулина по сравнению со взрослыми клетками, а фетальные рецепторы инсулина не подавляются в случаях гиперинсулинемии .  Для сравнения, гаптические рецепторы глюкагона плода снижены по сравнению со взрослыми клетками, а гликемический эффект глюкагона ослаблен^. Это временное физиологическое изменение способствует увеличению скорости развития плода в последнем триместре. Плохо управляемый сахарный диабет уматери связан с макросомией плода , повышенным риском выкидыша и дефектами развития плода. Гипергликемия у матери также связана с повышенным уровнем инсулина и гиперплазией бета-клеток у доношенного ребенка.  Дети матерей-диабетиков подвержены повышенному риску таких состояний, как: полицитемия , тромбоз почечной вены , гипокальциемия , респираторный дистресс-синдром , желтуха , кардиомиопатия , врожденные пороки сердца и неправильное развитие органов.

          Гонады

             Репродуктивная система начинает развиваться через четыре-пять недель беременности с миграцией половых клеток. Бипотенциальная гонада является результатом формирования  медиовентральной области урогенитального гребня. Через пять недель развивающиеся половые железы отрываются от зачатка надпочечников. Гонадальная дифференциация начинается через 42 дня после зачатия.

            У мужчин яички формируются в шесть недель плода, а клетки Сертоли начинают развиваться к восьми неделям беременности. SRY , определяющий пол локус, служит для дифференцировки клеток Сертоли . Клетки Сертоли являются источником происхождения антимюллеровского гормона . Синтезированный анти-мюллеровский гормон инициирует ипсилатеральную регрессию мюллерового тракта и тормозит развитие внутренних особенностей женщины. На 10 неделе беременности клетки Лейдига начинают вырабатывать гормоны андрогены. Гормон андрогена дигидротестостерон отвечает за развитие наружных половых органов у мужчин.

           Яички опускаются во время пренатального развития в двухэтапном процессе, который начинается в восемь недель беременности и продолжается до середины третьего триместра. Во время трансабдоминальной стадии (от 8 до 15 недель беременности) губная связка сокращается и начинает утолщаться. Черепно-компенсационная связка начинает разрушаться. Эта стадия регулируется секрецией инсулиноподобного 3(INSL3) фактора ,( релаксиноподобный фактор, продуцируемый яичками) , и G-связанный рецептор INSL3, LGR8. 

          В течение трансигинальной фазы (от 25 до 35 недель беременности) яички опускаются в мошонку. Эта стадия регулируется андрогенами, генитально-бедренным нервом и пептидом, связанным с геном кальцитонина. Во втором и третьем триместре развитие яичка заканчивается уменьшением клеток Лейдига плода и удлинением и обвиванием семенных канатиков .

          Для женщин яичники становятся морфологически видимыми к 8-й неделе беременности. Отсутствие тестостерона приводит к уменьшению вольфиевых структур. Мюллеровы структуры остаются и развиваются в маточные трубы, матку и верхнюю область влагалища. Мочеполовой синус развивается в мочеиспускательный канал и нижнюю область влагалища, генитальный бугорок развивается в клитор, мочеполовые складки развиваются в малые половые губы, а урогенитальные отеки развиваются в большие половые губы. На 16 неделе беременности яичники продуцируют рецепторы FSH и LH / hCG . На 20 неделе беременности присутствуют предшественники тека клеток и возникает митоз оогонии. На 25 неделе беременности яичник определяется морфологически и фолликулогенез может начаться.

           Исследования экспрессии генов показывают, что специфический комплемент генов, такой как фоллистатин и множественные ингибиторы циклинкиназы, участвует в развитии яичников. Ассортимент генов и белков, таких как WNT4,  RSPO1,  FOXL2,  и различных рецепторов эстрогена^, - предотвращают развитие яичек или линии мужского пола.

Гипофиз

           Гипофиз формируется в ростральной нервной пластинке. Мешочек Ратке, полость эктодермальных клеток ротоглотки , образуется между четвертой и пятой неделями беременности  и при полном развитии вызывает рост передней доли гипофиза. К семи неделям беременности начинает развиваться сосудистая система передней доли гипофиза. В течение первых 12 недель беременности передний гипофиз подвергается клеточной дифференцировке. На 20 неделе беременности гипофизарная портальная система уже сформирована. 

            Мешочек Ратке растет в направлении третьего желудочка и сливается с дивертикулом. Это устраняет просвет, и структура становится расщелиной Ратке. Задняя доля гипофиза формируется из дивертикула. Части ткани гипофиза могут оставаться в средней линии носоглотки. В редких случаях это приводит к функционированию эктопических гормон-секретирующих опухолей в носоглотке.

            Функциональное развитие передней доли гипофиза включает пространственно-временную регуляцию транскрипционных факторов, экспрессируемых в стволовых клетках гипофиза, и динамические градиенты локальных растворимых факторов. Координация дорсального градиента морфогенеза гипофиза зависит от нейроэктодермальных сигналов от морфогенетического белка 4 инфундибулярной кости (BMP4). Этот белок отвечает за развитие первоначальной инвагинации мешка Ратке. Другими важными белками, необходимыми для пролиферации клеток гипофиза, являются фактор роста фибробластов 8 (FGF8)^] Wnt4, и Wnt5. На паттерны развития вентрального отдела и экспрессию факторов транскрипции влияют градиенты BMP2 и другого белка (SHH). Эти факторы важны для координации ранних моделей клеточной пролиферации.

             Через шесть недель после начала беременности кортикотрофные клетки могут быть идентифицированы. К семи неделям беременности передний гипофиз способен секретировать АКТГ. В течение восьми недель беременности соматотрофные клетки начинают развиваться с цитоплазматической экспрессией гормона роста человека. Как только плод достигает 12 недель развития, тиреотрофы начинают экспрессировать бета-субъединицы для ТТГ, в то время как гонадотрофы должны экспрессировать бета-субъединицы для ЛГ и ФСГ.  Плоды мужского пола преимущественно продуцируют LH-экспрессирующие гонадотрофы, в то время как женские плоды продуцируют равную экспрессию LH и экспрессирующих FSH гонадотрофов.  На 24 неделе беременности начинают появляться лактотрофы, экспрессирующие пролактин.