Рак возникает в результате нарушения многоклеточной кооперации, развивающихся изменений в последовательности ДНК, паттернов экспрессии генов и/или эпигенетических модификаций, которые делают возможным неконтролируемый рост опухоли. Эти молекулярные изменения индуцируют фенотипы, которые могут увеличить способность клетки конкурировать, выживать и воспроизводиться и в конечном итоге приводить к раку. Преимущественные фенотипы включают 1) самодостаточность сигналов роста, 2) нечувствительность к сигналам, препятствующим росту, 3) уклонение от апоптоза, 4) неограниченный репликативный потенциал, 5) устойчивый ангиогенез, 6) способность проникать и метастазировать в окружающие ткани и отдаленные ткани.органов, 7) нарушение регуляции клеточной энергетики и 8) предотвращение иммунного разрушения. Во многих случаях эти отличительные признаки являются следствием мутаций, которые приводят к тому, что клетка становится более приспособленной по сравнению со своими здоровыми аналогами, за которой следует селективное давление, увеличивающее распространенность этой клеточной линии. Продолжающиеся раунды мутаций и отбора предположительно приводят к более экстремальным фенотипам по сравнению с нормальной тканью и, следовательно, к более агрессивному метастатическому заболеванию. От начального трансформирующего события до диссеминации, посева и возможной метастатической колонизации прогрессирование рака представляет собой процесс отбора с течением времени.
Nowell P(1976) первым провел эту параллель между силами отбора, действующими на раковые клетки в организме, и силами, действующими на индивидуумов в популяциях в природе. Этот исследователь предположил, что гетерогенность, наблюдаемая в опухолях, связана с увеличением генетической нестабильности по мере прогрессирования рака. Действительно, доказательства повышенной генетической нестабильности с течением времени были недавно продемонстрированы при прогрессировании клеток пищевода ( Barrett )в аденокарциному пищевода в лонгитюдном исследовании пациентов в течение более 20 лет. Эта повышенная генетическая нестабильность увеличивает генетическое разнообразие популяции раковых клеток, а также, предположительно, фенотипическое разнообразие, на которое действуют селективные силы внутри опухоли, такие как иммунный надзор, гипоксия, лишение глюкозы и производство активных форм кислорода. , чтобы производить субклоны, способные процветать, несмотря на барьеры для развития. Эти концепции увеличения гетерогенности в сочетании с отбором в контексте прогрессирования рака были подтверждены исследованиями с использованием технологий секвенирования как первого, так и следующего поколения . Например, анализ первичных и соответствующих метастазов рака молочной железы показал, что чуть более половины кодирующих мутаций, идентифицированных в метастазах (19/32), не были обнаружены в первичной опухоли. Из мутаций, общих для первичной опухоли и метастазов, 6/13 были обнаружены только в 1–13% клеток первичной опухоли
Добавить комментарий