1.
Что из себя представляют NMDA рецепторы?
NMDARs — это глициновые и глутаматные коактивируемые ионные каналы, участвующие в синаптической нейротрансмиссии и пластичности в мозге позвоночных. Типичные NMDARs состоят из двух обязательных субъединиц GluN1, связанных с глицином, и двух альтернативных субъединиц GluN2 (типы 2A, 2B, 2C и 2D), связанных с глутаматом, образуя либо дигетеромерные, либо тригетеромерные тетрамеры. Четыре субъединицы GluN2 демонстрируют различные временные и пространственные паттерны экспрессии и вносят вклад в различные биофизические и фармакологические свойства NMDARs (Hansen K., et.al., 2021).
Какую роль играют GluN2C/2D-содержащие NMDA рецепторы в патогенезе шизофрении?
GluN2A/2B-содержащие NMDAR являются преобладающими подтипами, экспрессируемыми во взрослом мозге, тогда как GluN2C/2D-содержащие NMDAR специально ограничены отдельными областями, которые играют решающую роль в патологии заболевания. Например, при шизофрении исследователи подчеркнули критическую роль гипофункции NMDAR в корковых гамкергических нейронах, особенно там, где субъединицы GluN2D заметно экспрессируются (Nakazawa K., J., et.al., 2017). Кетамин продемонстрировал немного более высокую активность для GluN2D, чем GluN2A и GluN2B, поэтому субъединица GluN2D имеет решающее значение для устойчивого антидепрессивного эффекта (R)-кетамина (Ide S.,et.al., 2017). Рецепторы GluN1-GluN2D демонстрируют отличительные биофизические характеристики, включая самую высокую агонистическую активность, самое длительное экспоненциальное время дезактивации и самую низкую вероятность открытия канала среди подтипов NMDAR. Их активность может модулироваться аллостерически эндогенными протонами; нейростероидами; и экзогенными аллостерическими соединениями, включая CIQ 23, QNZ46 и DQP-1105 (Acker T. et.al., 2011). Аллостерические модуляторы, которые связываются с сайтами, отличными от сайтов связывания ортостерических агонистов, обычно оказывают субъединично-специфические эффекты, не изменяя фундаментальную функцию канала (Zhu S., Paoletti P., 2015).
2.
Какой механимз действия рапастинела?
Подтипы NMDAR, специфичные для типа клеток, были одобрены в качестве молекулярных мишеней для антидепрессантного действия кетамина и рапастинела; последний является положительным аллостерическим модулятором (PAM) NMDARs (.Pothula S.,et.al., 2021). Аллостерические модуляторы, такие как рапастинел, часто имеют меньше побочных эффектов по сравнению с блокаторами пор каналов, такими как кетамин, которые могут вызывать психотомиметические или диссоциативные эффекты (Banerjee P.,et.al., 2020).
3.
Какой механизм действия кетамина?
В последние годы появилось множество исследований показавших, что нарушение глутаматергической системы лежит в основе патогенеза депрессии. Доказательства этого были получены в основном из исследований быстродействующего антидепрессанта кетамина, который является блокатором каналов рецепторов N -метил- d -аспартата (NMDAR) (Zhang Y.,et.al., 2021). Было высказано предположение, что лечение кетамином усиливает передачу глутамата в префронтальной коре и гиппокампе , блокируя рецепторы NMDA (NMDAR) на гамкергических интернейронах (Stone J. et.al., 2012). Этот процесс мгновенно запускает восстановление дендритных шипиков и возбудимость коры (Autry A., et.al., 2011). Антагонизм NMDAR получил большое внимание как теория для разработки быстродействующих антидепрессантов.
Какой механимз действия YY-23?
Некоторыми авторами было выявлено соединение (производное тимосапонина) под названием YY-23, которое селективно ингибировало активность NMDAR, но не рецепторов AMPA (AMPAR) в культивируемых нейронах гиппокампа (Zhang Q.,et.al., 2016). YY-23 преимущественно действует как аллостерический ингибитор для GluN2C- и GluN2D-содержащих NMDAR. Было показано, что YY-23 вызывал быстрое антидепрессивное действие на различных моделях депрессии у животных. В сравнительном плане, кетамин проявляет зависимость от напряжения и неэффективен во время деполяризации мембраны, в то время как действие YY-23 не зависит от напряжения. Кроме того, YY-23 селективно ингибирует токи рецепторов, содержащих GluN2C и GluN2D, в отличие от блокаторов пор, таких как кетамин, которые не проявляют специфичности к подтипам. YY-23 преимущественно ингибировал рецепторы, содержащие GluN2D, в гиппокампе и коре головного мозга, поскольку Glun2C менее выражен в этих областях мозга. Субъединица GluN2D специфически обнаруживается в гамкергических интернейронах коры головного мозга, что придает YY-23 гамкергическую селективность
Выводы
NMDA рецепторы - это глициновые и глутаматные коактивируемые ионные каналы, участвующие в синаптической нейротрансмиссии и пластичности в мозге
При шизофрении отмечена роль гипофункции NMDA рецепторов в корковых гамкергических нейронах
Рапастинел является положительным аллостерическим модулятором NMDA рецепторов
Быстродействующий антидепрессант кетамин является блокатором каналов рецепторов NMDA
Литература
Acker T. M., Yuan H., Hansen K. B., Vance K. M., Ogden K. K., Jensen H. S., Burger P. B., Mullasseril P., Snyder J. P., Liotta D. C., Traynelis S. F., Mechanism for noncompetitive inhibition by novel GluN2C/D N-methyl-D-aspartate receptor subunit-selective modulators. Mol. Pharmacol. 80, 782–795 (2011).
Autry A. E., Adachi M., Nosyreva E., Na E. S., Los M. F., Cheng P. F., Kavalali E. T., Monteggia L. M., NMDA receptor blockade at rest triggers rapid behavioural antidepressant responses. Nature 475, 91–95 (2011).
Banerjee P., Donello J. E., Hare B., Duman R. S., Rapastinel, an NMDAR positive modulator, produces distinct behavioral, sleep, and EEG profiles compared with ketamine. Behav. Brain Res. 391, 112706 (2020).
Hansen K. B., Wollmuth L. P., Bowie D., et.al. Structure, function, and pharmacology of glutamate receptor ion channels. Pharmacol. Rev. 73, 298–487 (2021)
Ide S., Ikekubo Y., Mishina M., Hashimoto K., Ikeda K., Role of NMDA receptor GluN2D subunit in the antidepressant effects of enantiomers of ketamine. J. Pharmacol. Sci. 135, 138–140 (2017)
Nakazawa K., Jeevakumar V., Nakao K., Spatial and temporal boundaries of NMDA receptor hypofunction leading to schizophrenia. NPJ Schizophr. 3, 7 (2017).
Pothula S., Kato T., Liu R. J., Wu M., Gerhard D., Shinohara R., Sliby A. N., Chowdhury G. M. I., Behar K. L., Sanacora G., Banerjee P., Duman R. S., Cell-type specific modulation of NMDA receptors triggers antidepressant actions. Mol. Psychiatry 26, 5097–5111 (2021)
Stone J. M., Dietrich C., Edden R., Mehta M. A., De Simoni S., Reed L. J., Krystal J. H., Nutt D., Barker G. J., Ketamine effects on brain GABA and glutamate levels with 1H-MRS: Relationship to ketamine-induced psychopathology. Mol. Psychiatry 17, 664–665 (2012).
Zhang Q., Guo F., Fu Z. W., Zhang B., Huang C. G., Li Y., Timosaponin derivative YY-23 acts as a non-competitive NMDA receptor antagonist and exerts a rapid antidepressant-like effect in mice. Acta Pharmacol. Sin. 37, 166–176 (2016)
Zhang Y., Ye F., Zhang T., Lv S., Zhou L., Du D., Lin H., Guo F., Luo C., Zhu S., Structural basis of ketamine action on human NMDA receptors. Nature 596, 301–305 (2021)
Zhu S., Paoletti P., Allosteric modulators of NMDA receptors: Multiple sites and mechanisms. Curr. Opin. Pharmacol. 20, 14–23 (2015).
Добавить комментарий