1.
Как синтезируется серотонин?
Серотонин синтезируется в организме из незаменимой аминокислоты — L-триптофана. Поступая с пищей, L-триптофан преобразуется в серотонин посредством ряда реакций. Первым шагом, который одновременно ограничивает скорость синтеза серотонина, является гидроксилирование L-триптофана в 5-гидрокси-L-триптофан (5-HTP) триптофангидроксилазой (TPH) с использованием кислорода и тетрагидроптеридина в качестве кофакторов. Существуют две изоформы TPH, которые могут участвовать в этой реакции: TPH1, экспрессируемая преимущественно периферически; и TPH2, экспрессируемая только в мозге. Затем декарбоксилаза L-ароматических аминокислот (AADC) преобразует 5-HTP в серотонин (Kaufman J.,et.al., 2016). Пересечение гематоэнцефалического барьера серотонином невозможно из-за его кислотной диссоциации; поэтому количество серотонина, присутствующего в центральной нервной системе, зависит от количества центрально присутствующего L-триптофана. L-триптофан в системном кровотоке, активно транспортируется через гемато-энцефалический барьер с помощью белка-переносчика, где он затем превращается в серотонин. Серотонин, синтезированный в центральной нервной системе, хранится в секреторных пузырьках, где он остается до тех пор, пока нейронная деполяризация не вызовет его высвобождение в синаптическую щель, что позволяет осуществить постсинаптическое связывание. После высвобождения в синапс молекулы серотонина в конечном итоге захватываются транспортером серотонина (5-HTT), который расположен на пресинаптической аксональной мембране. После того, как происходит обратный захват, молекулы серотонина метаболизируются моноаминоксидазой (МАО) в 5-гидроксииндолуксусную кислоту (5-HIAA) (Jonnakuty C., Gragnoli C., 2008). Существуют две изоформы МАО (МАО-А и МАО-В), и обе расщепляют серотонин в нейронах посредством окислительного дезаминирования. Метаболит серотонина (5-HIAA) активно транспортируется из центральной нервной системы на периферию и затем выводится с мочой.
Какое место занимает в центральной нервной системе серотонин по сравнению с другими ее трансмиттерами?
Серотонинергические нейроны мозга млекопитающих представляют собой самую обширную и сложную нейрохимическую сеть в центральной нервной системе после глутаматергической системы, которая является первичной передающей сетью мозга. Было подсчитано, что человеческий мозг содержит приблизительно 250 000 нейронов 5-HT. Для сравнения, общее количество всех нейронов составляет около 10 11 (Jacobs B.L., Azmitia E.C., 1992).
Где синтезируется серотонин и с какими рецепторами он связывается?
Серотонин, или 5-гидрокситриптамин (5-HT), является моноаминовым нейротрансмиттером, который встречается во всем организме человека. Серотонин синтезируется в среднем мозге в небольшой популяции нейронов ядра шва, где экспрессируется триптофангидроксилаза. Однако синтез серотонина не ограничивается центральной нервной системой, поскольку триптофангидроксилаза также обнаруживается в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта. Фактически, следует отметить, что большая часть серотонина в организме человека вырабатывается этим типом клеток. Серотонин связывается с более чем 14 рецепторными белками, большинство из которых являются рецепторами, сопряженными с G-белком (Savitz J.,et.al., 2009). Эта молекула опосредует передачу нескольких физиологических и когнитивных систем по всему телу, которые влияют на эмоции, память, сон и терморегуляцию. Рецепторы серотонина можно разделить на отдельные семейства, которые обозначены как 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7, а подтипы в каждом семействе обозначены буквами (например, a, b, c). Многие из этих рецепторов, как полагают, участвуют в патогенезе различных психоневрологических расстройств (Ohno Y.et.al., 2019).
Где локализуются рецепторы 5-HT1A, 5-НТ2А и 5-НТ2С?
Рецепторы 5-HT1A в основном локализуются в следующих популяциях: (i) пресинаптические нейроны ядер шва среднего мозга и (ii) постсинаптические нейроны, в основном в гиппокампе, перегородке, миндалевидном теле и кортиколимбических областях (Santana N., et.al., 2004). В условиях чрезмерного возбуждающего входа (например, стресса) происходит повышенное высвобождение серотонина вблизи тел нейронов. Он активирует ауторецепторы 5-HT1A, которые позволяют поддерживать низкую и регулярную нейронную активность. Таким образом, ауторецепторы 5-HT1F действуют как физиологические «предохранительные клапаны» отрицательной обратной связи для поддержания гомеостаза. Рецепторы 5-HT2А , как и другие представители семейства 5-HT2 , преимущественно связаны с G-белком типа Gq/11, поэтому их активация увеличивает клеточный уровень инозитолфосфата и, следовательно, цитозольную концентрацию ионов кальция. Рецепторы 5-HT2А распределены постсинаптически и пресинаптически по всему мозгу в серотонинергических окончаниях, с наибольшей концентрацией в неокортексе (Hannon J., Hoyer D., 2008). Рецепторы 5-HT2С в основном расположены в сосудистых сплетениях, коре головного мозга, гиппокампе, черной субстанции и мозжечке. Они связываются преимущественно с Gq/11 и увеличивают концентрацию инозитолфосфатов и цитозольного Ca 2+ . Как и рецепторы 5-HT2А, они участвуют в регуляции настроения, двигательного поведения и аппетита (Millan M.J. 2005).
Где локализуются рецепторы 5-НТ1В?
Рецепторы 5-HT1В, как и рецепторы 5-HT1А, расположены пре- и постсинаптически и также отрицательно связаны с аденилатциклазой. Их самая высокая плотность находится в полосатом теле, бледном ядре, прилежащем ядре, черной субстанции и вентральной области покрышки. Более низкие уровни рецепторов 5-HT1В обнаружены в гиппокампе, миндалевидном теле и поясной коре (Sari Y.et.al., 2004).
Какое значение для терапии депрессии имеет чувствительность постсинаптических рецепторов 5-HTD?
Клиническое значение рецепторов 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F) менее ясно. Имеются ограниченные доклинические данные, связывающие некоторые из рецепторов с депрессивными состояниями. Было обнаружено, что чувствительность постсинаптических рецепторов 5-HTD у пациентов после лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина нарушена (Whale R.,et.al., 2001). Наблюдаемая высокая экспрессия рецептора 5-HT1Е во фронтальной коре и гиппокампе может указывать на связь между рецепторами 5-HT1Е и когнитивными функциями и памятью.
К чему приводит активация рецептора 5-НТ3?
Активация рецептора 5-HT3 приводит к быстрому открытию трансмембранного канала, что приводит к увеличению проводимости ионов Na + /K + и немедленному притоку внеклеточных ионов Ca 2+ . Это, в свою очередь, запускает высвобождение нейротрансмиттеров и/или пептидов. Рецепторы 5-HT3 обнаружены по всему мозгу и центральной нервной системе, а самая высокая плотность рецепторов 5-HT3 обнаружена в спинном мозге и стволе мозга. Рецепторы 5-HT3 , присутствующие в дорсальном вагальном комплексе, участвуют в контроле рвотного механизма. В переднем мозге, с другой стороны, рецепторы 5-HT3 присутствуют в основном в структурах лимбической системы, таких как гиппокамп, миндалевидное тело и энторинальная кора.
2.
О чем говорит нейротрофическая гипотеза депрессия?
Согласно нейротрофической гипотезе депрессии, снижение нейротрофической поддержки вызывает атрофию нейронов, что в свою очередь снижает нейрогенез гиппокампа и приводит к депрессии. Клинические данные подтверждают эту теорию: посмертный анализ показал уменьшение объемов гиппокампа и префронтальной коры у пациентов с депрессией (Bremner J, et.al., 2000). Длительная терапия антидепрессантами вызывает тоническую активацию рецепторов 5-HT1A в дорсальном гиппокампе, а активация рецепторов 5-HT1A в зубчатой извилине усиливает нейрогенез гиппокампа. Некоторые препараты, обладающие такой активностью (например, буспирон и гепирон), показывают антидепрессивную эффективность в плацебо-контролируемых испытаниях, но их эффективность ниже, чем у селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Большинство агонистов 5-HT1А показывают преимущественную активацию пресинаптических рецепторов 5-HT1А . Более того, эти агенты, как правило, имеют пониженную эффективность на постсинаптических рецепторах 5-HT1А. Таким образом, эндогенный серотонин конкурирует в постсинаптических участках с экзогенным веществом (с более низким агонизмом), что вызывает парадоксальное снижение тонуса на постсинаптических рецепторах 5-HT1А.
От чего зависит эффективность антидепрессантов?
Клиническая эффективность антидепрессантов зависит от пресинаптической серотонинергической функции. Некоторые авторы продемонстрировали сниженную концентрацию основного метаболита серотонина (5-HIAA) в спинномозговой жидкости нелеченных пациентов с депрессией и сниженную концентрацию 5-HT и его основного метаболита (5-HIAA) в посмертной мозговой ткани депрессивных и/или суицидальных пациентов (Artigas F. et.al., 2013).
Какими психотропными эффектами обладают антагонисты рецепторов 5-НТ2А?
Длительное введение антагонистов рецепторов 5-HT2А приводит к парадоксальной отрицательной регуляции рецепторов 5-НТ2А, что может быть полезным при лечении депрессии. Более того, доклинические исследования показывают, что антагонисты 5-HT2А обладают анксиолитическими свойствами, как это было продемонстрировано ритансерином, антагонистом 5-HT2А с анксиолитическим действием (Bressa G.M., et.al., 1997).
Где используются антагонисты рецепторов 5-НТ3?
Многие антагонисты рецепторов 5-HT3 были разработаны в качестве противорвотных средств для использования в химиотерапии рака. В 1990-х годах был разработан литоксетин, антидепрессант, сочетающий обратный захват серотонина и антагонизм рецепторов 5-HT3 для предотвращения желудочно- кишечных побочных эффектов, вызванных селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (Angel I., et.al., 1993).
Какие новые направления в лечении депрессии можно выделить с учетом особенностей влияния антидепрессантов на рецепторы серотонина?
Поиск новых поколений антидепрессантов, использующих механизм тройного ингибирования обратного захвата (SSRI/SNRI/SDARI) или комбинацию ингибирования обратного захвата серотонина со сродством к различным подтипам рецепторов 5-гидрокситриптамина (5-HT), расширяет возможно терапии депрессии (Millan M.J.et.al., 2014).
Почему целесообразно сочетание селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с частичным агонизмом и антагонизмом рецептора 5-HTA при лечении депрессии?
Серотонинергическая дисфункция, особенно связанная с постсинаптическим рецептором 5-HT1A играет важную роль в патогенезе большого депрессивного расстройства (Haleem D.J.et.al., 2019). Cочетание селективных ингибиторов обратного захвата серотонина как с частичным агонизмом, так и с антагонизмом рецептора 5-HT1А может привести к повышению скорости и эффективности антидепрессивного эффекта (Kishi T.,et.al., 2014). Это подтверждено препаратами, недавно введенными в фармакотерапию депрессии – вилазодоном и вортиоксетином.
3.
Какой механизм действия вилазидона и вортиоксетина?
Вилазодон проявляет частичную агонистическую активность на рецепторе 5-HT1А , тогда как вортиоксетин связывается с несколькими подтипами рецепторов 5-HT (5-HT1А , 5-HT1В, 5-HT1D , 5-HT3 и 5-HT7). Степень сексуальной дисфункции, связанной с использованием вилазодона, относительно низкая. С другой стороны, вортиоксетин положительно влияет на когнитивные нарушения, связанные с депрессией (James Deardorff W., Grossberg G.T., 2014).
Выводы
Антидепрессанты, использующие механизм тройного ингибирования обратного захвата (SSRI/SNRI/SDARI) или комбинацию ингибирования обратного захвата серотонина со сродством к подтипам рецепторов 5-HT расширяют возможности терапии депрессии
Вилазодон - частичный агонист рецептора 5-HT1А , вортиоксетин связывается с 5-HT (5-HT1А , 5-HT1В, 5-HT1D , 5-HT3 и 5-HT7.
Литература
Angel I., Schoemaker H., Prouteau M., Garreau M., Langer S.Z. Litoxetine: A selective 5-HT uptake inhibitor with concomitant 5-HT3 receptor antagonist and antiemetic properties. Eur. J. Pharmacol. 1993;232:139–145.
Artigas F. Serotonin receptors involved in antidepressant effects. Pharmacol. Ther. 2013;137:119–131.
Bremner J.D., Narayan M., Anderson E.R., Staib L.H., Miller H.L., Charney D.S. Hippocampal volume reduction in major depression. Am. J. Psychiatry. 2000;157:115–117.
Bressa G.M., Marini S., Gregori S. Serotonin S2 receptors blockage and generalized anxiety disorders. A double-blind study on ritanserin and lorazepam. Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 1987;7:111–119.
Jacobs B.L., Azmitia E.C. Structure and function of the brain serotonin system. Physiol. Rev. 1992;72:165–229.
James Deardorff W., Grossberg G.T. A review of the clinical efficacy, safety and tolerability of the antidepressants vilazodone, levomilnacipran and vortioxetine. Expert Opin. Pharmacother. 2014;15:2525–2542.
Jonnakuty C., Gragnoli C. What do we know about serotonin? J. Cell. Physiol. 2008;217:301–306
Haleem D.J. Targeting Serotonin1A Receptors for Treating Chronic Pain and Depression. Curr. Neuropharmacol. 2019;17:1098–1108.
Hannon J., Hoyer D. Молекулярная биология рецепторов 5-HT. Behav. Brain Res. 2008;195:198–213.
Kaufman J., DeLorenzo C., Choudhury S., Parsey R.V. The 5-HT1A receptor in Major Depressive Disorder. Eur. Neuropsychopharmacol. 2016;26:397–410
Kishi T., Meltzer H.Y., Matsuda Y., Iwata N. Azapirone 5-HT1A receptor partial agonist treatment for major depressive disorder: Systematic review and meta-analysis. Psychol. Med. 2014;44:2255–2269.
Millan M.J. Serotonin 5-HT2C receptors as a target for the treatment of depressive and anxious states: Focus on novel therapeutic strategies. Therapie. 2005;60:441–460.
Millan M.J. On “polypharmacy” and multi-target agents, complementary strategies for improving the treatment of depression: A comparative appraisal. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2014;17:1009–1037.
Ohno Y. Serotonin Receptors as the Therapeutic Target for Central Nervous System Disorders. Elsevier Inc.; Amsterdam, The Netherlands: 2019.
Santana N., Bortolozzi A., Serrats J., Mengod G., Artigas F. Expression of serotonin1A and serotonin2A receptors in pyramidal and GABAergic neurons of the rat prefrontal cortex. Cereb. Cortex. 2004;14:1100–1109
Sari Y. Serotonin 1B receptors: From protein to physiological function and behavior. Neurosci. Biobehav. Rev. 2004;28:565–582.
Savitz J., Lucki I., Drevets W.C. 5-HT1A receptor function in major depressive disorder. Prog. Neurobiol. 2009;88:17
Whale R., Clifford E.M., Bhagwagar Z., Cowen P.J. Decreased sensitivity of 5-HTID receptors in melancholic depression. Br. J. Psychiatry. 2001;178:454–457.
Добавить комментарий