1.
Какая структура рецепторов, сопряженных с G - белком и с какими стимулами они взаимодействуют?
Нервная система использует мембранные рецепторы для обнаружения внеклеточных стимулов и передачи сигналов через клеточную мембрану. Как крупнейшее семейство мембранных белков, рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR), позволяют нервной системе точно реагировать на внешние стимулы и внутренние состояния. GPCR - это структурно схожие трансмембранные белки, содержащие семь трансмембранных (TM) α-спиралей, связанных тремя внеклеточными петлями и тремя внутриклеточными петлями (Yang D, et al., 2021). Уникальные лигандсвязывающие карманы, образованные областями 7TM, позволяют рецептору взаимодействовать с различными стимулами, включая нейротрансмиттеры, нуклеотиды, амины, пептиды, цитокины и гормоны во внеклеточной среде (Shoichet BK, Kobilka BK., 2021). Благодаря экспрессии GPCR с различными способностями распознавания лигандов нервная система может фильтровать и выбирать определенные сигналы для реагирования. Кроме того, внутренняя селективность лигандов нейронных GPCR обеспечивает перекрестные помехи и правильную интеграцию между путями передачи сигнала. GPCR управляют передачей сигнала через два основных модулятора: гетеротримерный G-белок и аррестины.
Как классифицируют рецепторы , сопряженные с G - белком?
GPCR можно разделить на пять различных подтипов: родопсин (класс A), секретин (класс B1), адгезия (класс B2), глутамат (класс C) и класс F. На сегодняшний день описано более 750 структур, связанных с лигандом или апо-GPCR (включая 96 GPCR, связанных с центральной нервной системой). Активированные рецепторы генерируют вторичные мессенджеры через белок G. В гетеротримерной форме белок G неактивен. После связывания с внутриклеточной полостью, образованной GPCR, открывается GDP-связывающий карман на субъединице Gα гетеротримерных белков G, что облегчает последующий обмен на GTP. GTP физиологически более распространен по сравнению с GDP. Обмен нуклеотидами является этапом, ограничивающим скорость в процессе активации белка G.
2.
Как классифицируют передачу трансмиттеров в синапсах?
Синаптическую передачу можно разделить на два типа: быструю и медленную. В быстрых синапсах GPCR, такие как рецепторы глутамата и γ-аминомасляной кислоты, генерируют сигналы деполяризации мембраны менее чем за 1/1000 с. В медленных синапсах биогенные амины, пептиды и рецепторы аминокислот генерируют сигналы за сотни миллисекунд или минуты. GPCR являются структурно подобными мембранным белкам (Greengard P. et.al., 2001). Они вызывают различные внутриклеточные сигнальные пути, взаимодействуя с гетеротримерными G-белками (α, β и γ).
Как можно стабилизировать рецепторы, сопряженные с G - протеином?
GPCR могут быть стабилизированы множеством нейротрансмиттеров и неврологических модуляторов, включая ионы, гормоны (пептидные или непептидные), витамины, метаболиты (аденозинтрифосфат, жирные кислоты и т. д.), натуральные продукты и фармакологические лиганды (Wacker D, et.al., 2017).
Какую роль играют GPCR в патогенезе нейропсихиатрических расстройств?
GPCR кооперативно участвуют в патогенезе и проявлениях нейропсихиатрических расстройств. Выяснение внутренних предпочтений сигналов G-белков или аррестинов помогает улучшить эффективность лекарств и профили побочных эффектов. GPCR может работать в димерной форме при развитии заболеваний. Характеристика аллостерических взаимодействий и функциональных последствий димеров GPCR может дать представление о патогенезе нейропсихиатрических расстройств. Помимо прямого действия в нервной системе, GPCR могут способствовать развитию заболеваний через иммунную систему (Melnikov M, Lopatina A. 2022).
3.
Какой процент препаратов действует через рецепторы, сопряженные с G-белком?
GPCR являются одной из наиболее интенсивно используемых мишеней для разработки лекарств. Примерно 35% препаратов, перечисленных FDA, действуют через GPCR (Sriram K, Insel PA, 2018). Большинство лекарств, нацеленных на GPCR, не обладают селективностью к подтипу. Местное введение лекарств может потребоваться для предотвращения побочных эффектов. Представляет интерес разработка специфических терапевтических модуляторов, которые могли бы распознавать подтипы с высокой специфичностью.
Какое количество антидепрессантов нацелено на GPCR?
Механизм, лежащий в основе депрессии, не ясен. Согласно записи в базе данных DrugBank, в общей сложности 31 антидепрессант нацелен на GPCR. Примерами являются трициклические антидепрессанты, блокаторы обратного захвата биоаминных нейротрансмиттеров (серотонина, норадреналина и дофамина) и ингибиторы рецепторов 5-HT2A. Гидроксизин - наиболее изученный антигистаминный препарат для лечения тревожности. Он широко используется при тревожности, панических атаках и бессоннице у стационарных и амбулаторных пациентов. Препараты, воздействующие на β-адренорецепторы в центральной нервной системе, также могут снимать беспокойство. Пропранолол, селективный антагонист β1/2-адренорецепторов (β-блокаторы), является фармакологическим средством первой линии для лечения тревожных расстройств.
Какие новые антидепрессанты , влияют на GPCR?
Тианептин - новый антидепрессант, который стимулирует серотонин, повышает уровень 5-гидроксииндолуксусной кислоты в мозговой ткани и плазме и снижает выраженность аномального поведения, вызванное серотонином. Люматеперон, антагонист с высокой аффинностью связывания с рецептором 5-HT2A и умеренной аффинностью к постсинаптическому рецептору D2, изучается для лечения биполярного расстройства, депрессии и других нейропсихиатрических и неврологических расстройств. Налузотан, селективный агонист рецептора 5-HT1A, исследовался для лечения тревожных расстройств и депрессии. Ансофаксин, ингибитор обратного захвата серотонина, норадреналина и дофамина, является препаратом нового поколения для лечения тревожности. Препарат прошел III фазу клинических испытаний в Китае для лечения тревожности и депрессии. Доксепин можно использовать при депрессии и беспокойстве. Он является антагонистом гистаминовых рецепторов H1 и H2, рецепторов 5-HT2A/2C и мускариновых ацетилхолиновых рецепторов (M1–M5).
Выводы
Рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR), позволяют нервной системе точно реагировать на внешние стимулы и внутренние состояния.
В быстрых синапсах GPCR, такие как рецепторы глутамата и γ-аминомасляной кислоты, генерируют сигналы деполяризации мембраны менее чем за 1/1000 с.
GPCR можно стабилизировать с помощью нейротрансмиттеров и нейромодуляторов, включая ионы, гормоны, витамины, метаболиты, натуральные продукты и фармакологические лиганды
Литература
Greengard P. The neurobiology of slow synaptic transmission. Science. 2001;294:1024–1030
Melnikov M, Lopatina A. Th17-cells in depression: Implication in multiple sclerosis. Front. Immunol. 2022;13:1010304.
Shoichet BK, Kobilka BK. Structure-based drug screening for G-protein-coupled receptors. Trends Pharmacol. Sci. 2012;33:268–272.
Sriram K, Insel PA. G Protein-coupled receptors as targets for approved drugs: how many targets and how many drugs? Mol. Pharmacol. 2018;93:251–258.
Yang D, et al. G protein-coupled receptors: structure- and function-based drug discovery. Signal Transduct. Target. Ther. 2021;6:7.
Wacker D, Stevens RC, Roth BL. How ligands illuminate GPCR molecular pharmacology. Cell. 2017;170:414–427.
Добавить комментарий