Большое депрессивное расстройство ( MDD) и посттравматическое стрессовое расстройство имеют во многом аналогичную этиологию, проявляются частично совпадающими симптомами, причем, депрессивное расстройство часто рассматривается как ухудшение состояния при посттравматическом стрессовом расстройстве, которое может сопровождаться суицидом.
Нейростероиды являются эндогенными стероидами, синтезируемыми в центральной и периферической нервной системе из холестерина и относятся к более широкой категории нейроактивных стероидов, которые также включают периферически или искусственно синтезированные стероиды , проявляющих активность в головном мозге.
Синтез нейростероидов, или нейростероидогенез, состоит из нескольких отдельных стадий: (1) холестерин транспортируется к наружной митохондриальной мембране под действием острого регуляторного белка стероидогенеза (StAR); (2) затем холестерин транспортируется во внутреннюю митохондриальную мембрану белком-транслокатором 18 кДа (TSPO); (3) его боковая цепь расщепляется ферментом CYP11A1, который продуцирует предшественник нейростероидов - прегненолон. Затем прегненолон может быть преобразован в прогестерон, из которого образуется широкий спектр молекул стероидного происхождения, включая половые гормоны и гормоны стресса, а также эндогенные нейроактивные стероиды . Нейростероиды быстро модулируют возбудимость нейронов из-за их сродства к лиганд-управляемым ионным каналам и другим рецепторам, экспрессирующимся в синаптосомных мембранах клеток головного мозга и нейронов.
Возможно, наиболее важное действие нейростероидов на нейроны связано с модуляцией ингибирующей активности, опосредованной нейротрансмиттером гамма - аминомаслянной кислотой ( GABA) , посредством аллостерической потенциации. Аллопрегнанолон и его стереоизомер, прегнанолон, являются одними из наиболее сильнодействующих нейростероидов, положительно и аллостерически модулирующих рецепторы GABA А. Эти GABAергические стероиды обнаружены в уменьшенном количестве в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) , сыворотке людей с депрессией. Экспрессия фермента 5α-RI, необходимого для синтеза аллопрегнанолона, снижена в посмертной префронтальной коре (область Бродмана 9) у людей с депрессией. Экзогенное введение аллопрегнанолона и других GABAергических синтетических аналогов нейростероидов приводило к антидепрессивному и анксиолитическому действию, что, как полагают, частично связано с ролью нейростероидов в модуляции GABAергического ингибирования, тем самым также уменьшая выраженность симптомов депрессии Восстановленный аллопрегнанолон в спинномозговой жидкости и плазме людей с депрессией может увеличиваться после лечения антидепрессантами с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), включая флуоксетин и флувоксамин .
Циркулирующие уровни гамкергического нейроактивного стероида - аллопрегнанолона, снижены у пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством и посттравматическим стрессовым расстройством, что подтверждает обнаружение истощенных уровней нейростероидов, наблюдаемых на животных моделях этих расстройств . Нейротрофический белок, мозговой нейротропный фактор (BDNF) также снижается на периферии и в головном мозге пациентов с рекуррентной депрессией.
Добавить комментарий