В течение многих лет изучение ренин-ангиотензиновой системы было сосредоточено на оси "почки-сердце". Почки и сердце образуют ось, функция которой заключается в обеспечении тканевой перфузии и гомеостаза организма; для этого сердечно-сосудистая система обеспечивает кровообращение, а почки поддерживают объем крови и количество воды в организме. Это кардиоренальное взаимодействие требует очень тонких регуляторных механизмов, одним из которых является ренин - ангиотензиновая система (RAS), которая включает каскад ферментативных реакций, результатом которых является конечный эффектор - ангиотензин II. Эта молекула работает, модулируя тонус сосудов и объем воды в организме. Тем не менее, накопленные данные выявили присутствие RAS в различных тканях, включая мышцы, нервную систему, кости, гонады, желудочно-кишечный тракт, иммунную систему, жировую ткань, поджелудочную железу, печень и кровеносную ткань. RAS включает ренин, который вырабатывается юкстагломерулярным аппаратом в почках, и белок печени, называемый ангиотензиногеном, который является мишенью ферментативных реакций, в результате которых образуется ангиотензин II. Ангиотензин II действует на нескольких уровнях, обеспечивая регуляцию сердечно-сосудистой и почечной функции и гомеостаз организма.
Ренин
Ренин (R) представляет собой кислую протеазу, синтезируемую и запасаемую секреторными везикулами в юкстагломерулярных клетках плотной почечной макулы. Первоначально он синтезируется в виде профермента - проренина (PR - , белка из 406 аминокислот (аа), который расщепляется и высвобождается в кровоток в виде активного ренина (340 аа). Небольшая часть высвобождается в виде проренина; соотношение ренин/проренин в плазме здоровых людей равно 10. Это соотношение R/PR сходно у лиц с первично повышенным артериальным давлением (HBP), но увеличивается до 40–50 у лиц с сахарным диабетом 2 типа (DM2). Действие ренина плазмы известно как активность ренина плазмы и измеряется концентрацией ангиотензина I, которая появляется в плазме в единицу времени (нг/мл/ч). Стимулы секреции ренина включают снижение артериального давления, симпатическую стимуляцию и гуморальные факторы, такие как ангиотензин II.
Ангиотензин
Ангиотензин II (AngII) происходит из преангиотензиногена, белка-предшественника из 485 аминокислот, синтезируемого в печени, который под действием ферментов трансформируется в ангиотензиноген, белок из 452 аминокислот, который затем секретируется в кровоток. Глюкокортикоиды, эстрогены, гормоны щитовидной железы, цитокины и AngII стимулируют секрецию ангиотензиногена. Попадая в кровоток, ангиотензиноген взаимодействует с R с образованием пептида ангиотензина I (AngI) - пептида из 10 аминокислот.
Взаимодействие AngI с ангиотензинпревращающим ферментом (ACE) приводит к AngII - активному пептиду из 8 аминокислот, который нацелен на рецепторы ангиотензина 1 и 2 (AT1 и AT2). AngII имеет период полураспада от одной до двух минут и расщепляется пептидами. Эффект AngII обусловлен его действием главным образом на АТ1-рецепторы, присутствующие в гладких мышцах сосудов и других тканях. Эффекты включают вазоконстрикцию, воспаление, фиброз и пролиферацию клеток. Однако были описаны и другие метаболиты, образующиеся под действием ACE2 и других пептидаз. ACE2 способствует превращению AngI в ангиотензин 1-9 (Ang1-9) и превращению AngII в ангиотензин 1-7 (Ang1-7). Точно так же превращение Ang1-9 в Ang1-7 осуществляется с помощью ACE и неприлизина (мембранная металлоэндопептидаза - ММЕ). ACE также преобразует Ang1-7 в Ang1-5. Многие из этих молекул ангиотензина экспрессируются параллельно с AngII в сердце, почках и яичках, в то время как их экспрессия vj;tn ,snm ниже в толстой кишке, тонком кишечнике и яичниках. Другие молекулы ангиотензина включают Ang2-10, производные от AngI и продуцируемые действием аминопептидаз. Ang2-10 дает начало Ang2-8 (также называемому AngIII) и вырабатывается под действием ACE. Ang3-8 (или AngIV) продуцируется из AngIII под действием аминопептидазы. Другим ангиотензином является Ang3-7, полученный из AngIV. AngII дает начало AngA, который, в свою очередь, дает метаболит аламандин.
Ангиотензинпревращающий фермент
Помимо ренина, другим ключевым ферментом RAS является ангиотензинпревращающий фермент (АCE) - пептидаза, которая превращает AngI в AngII. Этот фермент имеет два подтипа, ACE и ACE2, которые экспрессируются в разных тканях. АCE превращает AngI в AngII в легочной ткани. Другие аминопептидазы, такие как катепсины, также способствуют этому процессу. ACE также взаимодействует с брадикининовой системой, расщепляя брадикинин до неактивных пептидов. АCE является трансмембранным белком. Были идентифицированы два подтипа АCE - один экспрессируется в соматических клетках, а другой — в зародышевых клетках. АCE экспрессируется во многих эпителиальных клетках, особенно в ткани легких, клетках почечного эпителия, надпочечниках, тонком кишечнике и придатке яичка. Он связан с белком Gq/11 и активирует фосфолипазу C (PLC), повышая уровень внутриклеточного кальция и активируя протеинкиназу C (PKC). ACE ингибирует аденилатциклазу (АC) и активирует тирозинкиназу. ACE2 представляет собой мембранный белок с одним трансмембранным сегментом, внутриклеточным сегментом и концевыми доменами N и C, но с одним ферментативным активным центром, который придает ему характеристики, отличные от характеристик ACE. Он расположен в почках, кишечнике, сердце, яичках и тканях сетчатки. Модели грызунов, которые не экспрессируют ACE2, демонстрируют гиперкератоз роговицы, который исчезает при лечении лозартаном.
Рецепторы ренин - ангиотензиновой системы
Для каждой из молекул RAS (ренина, ангиотензина) существуют специфические рецепторы. На тканевом уровне находится ренин/прорениновый рецептор, который активируется ренином, а также почечным и внепочечным проренином. При расщеплении проренина образуется активный ренин, который затем может генерировать AngI. Однако связывание R и PR с рениновым рецептором активирует внутриклеточные сигнальные пути МАРК, связанные с продукцией провоспалительных цитокинов и процессами клеточной дифференцировки.
Рецепторы ангиотензина представляют собой трансмембранные белки с семью трансмембранными доменами. Описаны два подтипа: АТ1 и АТ2. AT1 представляет собой рецептор, связанный с G-белком, который увеличивает концентрацию внутриклеточного кальция. Существует два подтипа АТ1: подтип А, присутствующий в головном мозге, и подтип В, присутствующий в аденогипофизе и коре головного мозга. Гены, кодирующие этот рецептор, расположены на хромосоме 3. Рецептор AT1 является основной мишенью для AngII, но AT1 также связывает AngIII и Ang A. AT2 представляет собой рецептор, связанный с G-белком, который активирует различные фосфатазы, которые в конечном итоге активируют мембранный калий. каналы. Кроме того, активация AT2 запускает производство оксида азота и GMPc. AT2 связывает Ang1-7, Ang1-9, AngII, Ang A и AngIII. Этот рецептор присутствует в тканях плода, неонатальных тканях и тканях мозга взрослого человека. Другим родственным рецептором является АТ4, который связывает AngIV и Ang3-7 . На животных моделях экспрессия AT4 изучалась в коре головного мозга, где он участвует в когнитивных процессах, но также была идентифицирована в других тканях, включая почки, кору надпочечников, легкие и сердце. Функции включают вазодилатацию и модуляцию поглощения глюкозы.
Рецепторы ангиотензина представляют собой трансмембранные белки с семью трансмембранными доменами. Описаны два подтипа: АТ1 и АТ2. AT1 представляет собой рецептор, связанный с G-белком, который увеличивает концентрацию внутриклеточного кальция. Существует два подтипа АТ1: подтип А, присутствующий в головном мозге, и подтип В, присутствующий в аденогипофизе и коре головного мозга. Гены, кодирующие этот рецептор, расположены на хромосоме 3. Рецептор AT1 является основной мишенью для AngII, но AT1 также связывает AngIII и Ang A. AT2 представляет собой рецептор, связанный с G-белком, который активирует различные фосфатазы, которые в конечном итоге активируют мембранный калий. каналы. Кроме того, активация AT2 запускает производство оксида азота и GMPc. AT2 связывает Ang1-7, Ang1-9, AngII, Ang A и AngIII. Этот рецептор присутствует в тканях плода, неонатальных тканях и тканях мозга взрослого человека. Другим родственным рецептором является АТ4, который связывает AngIV и Ang3-7. На животных моделях экспрессия AT4 изучалась в коре головного мозга, где он участвует в когнитивных процессах, но также была идентифицирована в других тканях, включая почки, кору надпочечников, легкие и сердце. Функции включают вазодилатацию и модуляцию поглощения глюкозы.
Патологические процессы при хронических заболеваниях
Учитывая широкое распространение RAS, ее роль была исследована не только при сердечно-сосудистых заболеваниях, но и при других патологиях, включая, среди прочего, метаболические, респираторные и неврологические заболевания. Большая часть данных получена из доклинических исследований, в которых с помощью экспериментальных генетических, фармакологических и экспериментальных хирургических методов была выявлена взаимосвязь между РАС и многочисленными патологиями.
Костный мозг
Имеются экспериментальные данные о наличии RAS в костном мозге. Рецепторы AT1 экспрессируются в гемопоэтических клетках, и их стимуляция способствует дифференцировке эритроидных клеток, что блокируется лозартаном. При патологических состояниях высокие уровни ACE обнаруживаются у больных лейкемией.
Сердце и кровеносные сосуды
В сердце активация AT1 с помощью AngII увеличивает ROS, гипертрофию, воспаление, метаболические изменения и изменяет проводимость. Активация AT2 вызывает противоположные эффекты. Действие RAS в сосудах было экспериментально изучено в сетчатке, где присутствуют рецепторы АACE, ренина и АТ. Активация AT1 вызывает вазоконстрикцию сосудов сетчатки и увеличивает ROS, снижает уровень эндотелиального оксида азота (NO) и усиливает эндотелиальную дисфункцию. Активация AT2 вызывает расширение сосудов и оказывает противовоспалительное действие.
Почки
В почках обнаружено наличие локальной RAS. Активация АТ1 увеличивает продукцию ROS, гипертрофию и воспаление. Таким образом, предполагается взаимосвязь между внутрипочечной RAS, HBP и повреждением почечной паренхимы
Нервная система
Имеются данные об экспрессии RAS в нейронах и глии из-за присутствия ACE и рецепторов AT1, AT2 и MAS. Активация AT2 и MAS снижает выработку воспалительных факторов и повышает уровень BDNF и белков, способствующих фагоцитозу. Активация AT1 и MAS способствует воспалению, гибели клеток, демиелинизации и изменениям в клеточных коммуникациях, что изменяет пластичность и изменяет развитие когнитивных процессов. Активация микроглии вызывает повышение уровня цитокинов и нейровоспаление. Кроме того, доклинические исследования показали нейропротекторный эффект агонистов АТ2 после нарушения мозгового кровообращения, и было высказано предположение, что ECAI или ARBs могут помочь свести к минимуму повреждение нейронов. Эндогенные агонисты этих рецепторов и их происхождение остаются неизвестными.
Легкие
В моделях на животных была выявлена взаимосвязь между рецепторами АСЕ АТ1 и воспалением, ремоделированием сосудов и дисфункцией эндотелия. Эти повреждающие процессы могут привести к сердечно-легочной дисфункции. В этих случаях предварительная обработка каптоприлом или лозартаном снижает провоспалительный эффект. ACE2 экспрессируется в пневмоцитах II типа и играет защитную противовоспалительную роль.
Печень
В печени ACE снижает чувствительность к инсулину и увеличивает фиброз. Имеются экспериментальные данные о взаимосвязи ACE и неалкогольной жировой дистрофии печени. Экспрессия AngII модифицирует рецептор инсулина, вызывая резистентность. Кроме того, активированный AT1 способствует выработке активных форм кислорода (ROS) и провоспалительных цитокинов и способствует дифференцировке фибробластов. На клиническом уровне ретроспективные исследования показали возможную положительную связь между возрастом, диабетом и вероятностью развития неалкогольной жировой болезни печени, в то время как существует отрицательная связь между лечением статинами и/или ARBs и развитием фиброза печени.
Ковид
Связь между RAS и респираторной инфекцией, вызванной SARS-CoV, была установлена почти 20 лет назад. Эта взаимосвязь стала более очевидной при текущей пандемии COVID-19, при которой тяжесть клинических проявлений и осложнений связана с наличием ACE2 и гипервоспалительной реакцией, которая является типичной реакцией классического RAS. Кроме того, было показано, что лица с сопутствующими заболеваниями, которые включают дисбаланс между классической и альтернативной RAS (ожирение, DM 2, гипертоническая болезнь, болезнь сердца), более склонны к инфицированию и более склонны к развитию тяжелых и фатальных осложнений.
Лечение ингибиторами ангиотензинпревращаюего фермента
Учитывая взаимосвязь между RAS и развитием сердечно-сосудистых заболеваний с эссенциальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью, были определены возможные терапевтические альтернативы, и одной из первых мишеней был АСЕ. Ингибиторы ACE (ACEIs), такие как каптоприл, эналаприл, лизиноприл и фозиноприл, впервые появились более 50 лет назад. Они постепенно вошли в клиническую практику в качестве альтернативы традиционным антигипертензивным средствам, и сегодня ингибиторы АCE считаются первой линией лечения. При широком использовании ACEIs побочные эффекты наблюдались в фармакологических исследованиях фазы IV; таким образом, были идентифицированы препараты, которые избирательно действуют на ось RAS. В результате блокаторы АТ-рецепторов (ARBs) были включены в клиническую практику почти 30 лет назад. Эти ARBs, например, лозартан, ирбесартан и валсартан, расширили терапевтические возможности. Кроме того, прямые ингибиторы ренина (DRI) (например, алискирен, ремикирен и эналкирен) рассматривались как альтернатива для вмешательства при патологиях, связанных с повышенным уровнем ренина.
Фармакологические вмешательства были направлены на блокирование действия классической RAS. Однако с открытием альтернативной RAS ученые начали работать над альтернативами для стимуляции этой системы, но до недавнего времени без особого успеха.В доклинических исследованиях альтернативные агонисты RAS оценивались на предмет их профилактического или защитного действия из-за их потенциального противовоспалительного, антипролиферативного и антифибротического действия, но результаты были неубедительными. Эти вещества использовались для изучения RAS в доклинических исследованиях на животных моделях с индуцированными патологиями. В связи с недавней пандемией COVID-19 были предложены новые терапевтические средства. Одним из них является рекомбинантный человеческий растворимый ACE2, который будет связываться с вирусом и препятствовать его проникновению в клетки. Это также активирует альтернативную RAS, тем самым увеличивая производство Ang1-7.
Добавить комментарий