Эндогенные ретровирусы (ERV) составляют значительную часть геномов млекопитающих и, как полагают, вносят свой вклад в заболевания человека, включая заболевания головного мозга. В головном мозге аберрантная активация ERV является потенциальным триггером воспалительной реакции. Развитие мозга является критическим периодом для подавления ERV, и предоставляет причинно-следственные доказательства in vivo, демонстрирующие, что активация транскрипции ERV в нейронах приводит к воспалительной реакции. Около одной десятой геномов человека составляют эндогенные ретровирусы (ERV) (Jern & Coffin, 2008 ). Это результат кумулятивного заражения ретровирусами зародышевой линии в течение миллионов лет. ERV динамически подавляются на уровне транскрипции во время раннего развития посредством эпигенетических модификаций, включая метилирование и деацетилирование гистонов, а также метилирование ДНК. Вместе эти репрессивные механизмы подавляют экспрессию ERV в соматических тканях. Однако становится все более очевидным, что ERV аномально активируются при различных заболеваниях человека, включая ряд неврологических расстройств. Например, было обнаружено, что экспрессия ERV повышена в спинномозговой жидкости и в посмертных биопсиях головного мозга пациентов с рассеянным склерозом, боковым амиотрофическим склерозом, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и шизофренией. Было высказано предположение, что аберрантная активация ERV в головном мозге напрямую участвует в процессе заболевания посредством ряда различных механизмов, включая активацию врожденного иммунного ответа, прямую или косвенную нейротоксичность или путем модуляции эндогенных генных сетей.
Trim28
. Развитие мозга является критическим периодом для репрессии ERV и других TE, в течение которого несколько факторов, связанных с хроматином, таких как DNMT, HUSH и Trim28 / KRAB-ZFP, работают параллельно, опосредуя подавление транскрипции. Trim28 - эпигенетический корепрессорный белок, подавляет экспрессию ERV в нейральных клетках-предшественниках (NPC). Trim28 рекрутируется в геномные ERV через Krüppel-ассоциированные белки с цинковыми пальцами (KRAB-ZFP), большое семейство специфичных для последовательности факторов транскрипции (Imbeault et al , 2017 ). Trim28 привлекает мультибелковый комплекс, который устанавливает подавление транскрипции и отложение репрессивной гистоновой метки H3K9me3 (Sripathy et al , 2006). Trim28 высоко экспрессируется в головном мозге и связан с поведенческими фенотипами, напоминающими психические расстройства (Jakobsson et al , 2008 ; Whitelaw et al , 2010 ; Fasching et al , 2015 ).
Добавить комментарий