Ревматические заболевания ( от диагностики до терапии )

      Ревматические заболевания представляют собой группу весьма гетерогенных аутоиммунных и воспалительных заболеваний, вовлекающих несколько систем.

      Аутоиммунные ревматические заболевания (ARD) - это хронические аутоиммунные заболевания, поражающие суставы, кости, мышцы, кожу, хрящи, сухожилия, связки и имеющие общие черты, такие как артралгия,  артрит, миалгия, и поражения внутренних органов, таких как почки, легкие и нервы, возникающие в результате дисфункции регуляция иммунной системы и стойкого воспаления.   

      ARD включают достаточно широкий спектр заболеваний , которые влияют на движение, функциональную активность и качество жизни пациентов: ревматоидный артрит (RA), системную красную волчанку (SLE), анкилозирующий спондилит (AS), синдром Шегрена (SS), болезнь Бехчета (BD) и системный склероз (SSС).

     Системные ревматические заболевания (SRD) обычно включают RA, SLE, AS, SSС, идиопатическую воспалительную миопатию (IIM) и болезнь Стилла у взрослых (AOSD). Маркеры воспаления иногда обнаруживают диссоциацию при некоторых ревматических заболеваниях, как это мы видим, например,  при системной склеродермии (повышенные значения WBC и ESR), но не являются при этом специфичными для диагностики. И, все же,  отдельные SRD  имеют свой уникальный профиль маркеров воспаления.

     Хроническое воспаление, которое вызывается гиперпродукцией аутоантител, высвобождением воспалительных цитокинов и отложением иммунного комплекса, является основными проявлениями в процессе развития заболеваний ревматических заболеваний .

Диагностика ревматических заболеваний 

   При подозрении на ARD наличие специфических аутоантител и повышенных маркеров воспаления часто требует направления к ревматологу, что позволяет поставить точный и быстрый диагноз. Важность аутоантител, таких как двухцепочечная ДНК (DNA), для диагностики системной красной волчанки (SLE)  подчеркивается их включением в критерии классификации болезней Американского колледжа ревматологии/EULAR. Точно так же серологические биомаркеры, такие как С-реактивный белок (CRP), являются частью составных показателей золотого стандарта для долгосрочного мониторинга активности заболевания, таких как 28-суставная шкала активности заболевания-CRP для ревматоидного артрита (RА) и шкала активности болезни при анкилозирующем спондилите-CRP. (ASDAS-CRP) при спондилоартрите.  Кроме того, во все большем количестве публикаций подчеркивается значение уровней аутоантител, таких как двухцепочечная ДНК, протеиназа 3 (PR3) или миелопероксидаза (MPO) в качестве прогностических суррогатных параметров для активности заболевания и вспышек.

    Недавно секвенирование одиночных клеток, особенно секвенирование одноклеточной RNA (scRNA-seq), помогло идентифицировать подтипы клеток и открыть новые пути и молекулярные функции при ревматических заболеваниях. Оно выявило возникновение и развитие заболеваний с разных точек зрения, таких как экспрессия генов и эпигенетика, с новым пониманием известных клеточных молекул, а также обнаружило существование и функцию новых типов клеток при ревматических заболеваниях.  . Однако из-за сложности химической структуры белков и сложности получения высокопроизводительных белков из одиночных клеток секвенирование одноклеточных белков не получило широкого распространения. ScATAC-seq обычно используется для разрезания открытых областей хроматина с помощью транспозазы, копирования и секвенирования, а затем для анализа претранскрипционной регуляции. По сравнению с scRNA-seq, scATAC-seq находится на относительно поздней стадии разработки и широко не используется. Но анализ региональной доступности хроматина, может анализировать конкретные факторы транс-эффекта и удобно контролировать взаимодействие элементов. В сочетании с scRNA-seq, scATAC-seq можно использовать для анализа активной регуляторной последовательности транскрипции, для изучения вышестоящих сайтов связывания фактора транскрипции и обеспечения важного направляющего значения.

     При ревматических заболеваниях подтипы Т-клеток, В-клеток, NK-клеток, фибробластов и т. д. с разными маркерами могут играть различную роль. Кластерный анализ и другие методы обработки данных при секвенировании отдельных клеток можно использовать для выявления близкой или отдаленной связи между подтипами клеток и возможной дифференцировкой клеток. Между тем, некоторые молекулы и особые подтипы клеток контактируют с атакой и развитием ревматических заболеваний. Поэтому для понимания ARD и мониторинга прогресса терапии важно сосредоточиться на клетках и их подтипах. Однако,  такие клетки, как моноциты, макрофаги и фибробласты, среди которых имеются общие подтипы при различных заболеваниях, необходимо исследовать глубже на предмет возможности одинакового патогенеза или дифференциации межтканевых изменений или перекрестных заболеваний.

Общий анализ крови в ревматологии

        Гематологические нарушения играют значительную роль в развитии системных ревматических заболеваний.  СRP, WBC  и ESR чаще всего используются в качестве маркеров воспалительного ответа у пациентов с RA, SLE, AS и другими ARD.

Эритроциты

   При большинстве ревматических заболеваний имеет место анемия, чаще всего обусловленная хроническим воспалением.

     Отмечена изменчивость уровней ESR и СRP среди разных SRD.  Самые высокие средние уровни СRP наблюдались при AOSD затем RA,  IIM , SLE , SSС и, наконец,  AS. 

     Среднее значение ESR (мм / ч) также самое высокое при AOSD затем следуют SLE , RA , IIM , и SSС. Все SRD демонстрируют значительную положительную корреляцию между ESR и СRP: наибольшая при RA, самая слабая при SLE .

   При ревматических заболеваниях часто наблюдается увеличение RDW. 

Лейкоциты

   Лейкоцитоз присутствует  у менее чем 20% пациентов с SRD.  WBC показывает слабую корреляцию  с CRP, но не с ESR в большинстве SRD. В то время как количество AUC для WBC меньше, чем для ESR или CRP, AUC для ESR и CRP одинаковы при SRD. 

Тромбоциты

   Тромбоциты богаты агентами, усиливающими процесс воспаления  и способны высвобождать высокоактивные микрочастицы, Кроме того,  они тесно связаны с развитием и сохранением различных воспалительных ревматических заболеваний, которые часто проявляются артритом и могут осложняться сердечно - сосудистыми, метаболическими, инфекционными и пролиферативными заболеваниями . 

   Колебания количества PLT при ревматических заболеваниях отражают неспецифическое воспалительное созревание тромбоцитов с обильным выходом реактивных клеток из костного мозга в кровоток, их миграцией и избыточным потреблением в очагах воспаления, а также  деструкцией путем связывания с антителами, направленными против тромбоцитов 

    PLT обнаруживает корреляцию  с объемом и реактивностью тромбоцитов и может указывать на активность аутоиммунного заболевания, ответ на противовоспалительную терапию и наличие различных сопутствующих заболеваний.  

   Пациенты с RА с повышенным количеством тромбоцитов (>400×10 ⁹ /л), по-видимому, демонстрируют более существенное улучшение оценки активности заболевания в 28 суставах (DAS28) и реагентов острой фазы в ответ на биологические агенты, такие как тоцилизумаб, чем у пациентов с RА. с «нормальным» количеством тромбоцитов (<400×10 ⁹ /л) (Matsuno H., et.al., 2015).

     При системной красной волчанке  тромбоцитопения более распространена (15–27%), чем лейкопения- (14%) или снижение числа эритроцитов (5%) (Abdel Galil S., et.al., 2017)  

    PLT показывает отрицательную корреляцию с активностью волчанки, тогда как тромбоцитопения, часто легкая (70-150×10 ⁹ /л), связана с артритом, неврологическими расстройствами и волчаночным нефритом. Умеренная и тяжелая тромбоцитопения при SLE может проявляться обширными кровотечениями (25% и 76% соответственно), приводящими к смерти вследствие кровопотери или инфекции (Li J., et.al., 2018).

     Несмотря на то, что прямых доказательств связи аутоиммунных маркеров с гематологическими параметрами нет, ожидаемое снижение числа тромбоцитов при SLE, вероятно, связано со специфическими для заболевания нарушениями, приводящими к избыточной продукции антител против тромбоцитов и усиленному разрушению последних в селезенке.

    При RА количество тромбоцитов постепенно увеличивается по мере рентгенологического прогрессирования заболевания, в то время как изменения WBC и эритроцитов ничем не примечательны.

   Средний объем тромбоцитов (MPV) не имеет отношения к BD и SLE ( Hao X., et.al.2017).

     A. Yildirim et al . (2016) обнаружили, что MPV  значительно выше у пациентов с RА по сравнению со здоровым контролем. Тем не менее, существовала отрицательная связь между MPV и активностью заболевания. 

Комбинированные показатели

        NLR повышен у пациентов с AS, BD и RA. PLR увеличивается при RA и SLE .

    RDW, MPV , PLR, SII значительно увеличиваются при трех  ревматологических заболеваниях (RA, SLE и AS), но LMR резко снижается. (Taha S., et.al., 2022). Однако, в другой работе RDW не была связана с AS (SMD = 0,59, 95% CI: -0,37, 1,55) ( Hao X., et.al.2017). 

   Интегрированные маркеры в мульти -ROC-анализе работают лучше, чем одиночный маркер. Сочетание RDW (13,7%) и NLR (3,4%) улучшило прогностическую эффективность активности RА. RDW на уровне 14% с MPV на уровне 10 фл улучшили прогностическую эффективность активности SLE. При АS сочетание RDW на уровне 16,0% и MPV на уровне 8,8 фл улучшало прогноз активности АS ( Taha S., et.al., 2022).

      LMR при ревматоидном артрите значительно снижен по сравнению со здоровым контролем ( Hao X., et.al.2017). 

         PLR  можно использовать для оценки тяжести системного воспаления и прогнозирования инфекций и других сопутствующих заболеваний при воспалительных ревматических заболеваниях.  Значение PLR как маркера воспаления возрастает, когда его колебания интерпретируются вместе с другими дополнительными гематологическими показателями, в частности, NLR, которое дает дополнительную информацию об активности заболевания (наличие воспаления, инфекционных осложнений и тяжелых поражений органов, например, при системной красной волчанке).

     Высокие значения  PLR, наряду с повышенным PLT, потенциально полезны для диагностики гигантоклеточного артериита. Несколько исследований ревматических заболеваний продемонстрировали снижение PLR в ответ на противовоспалительную терапию.

       PLR и NLR имеют высокую прогностическую ценность при ревматических заболеваниях с преимущественном  воспалением, обусловленным нейтрофилами (например, BD и семейная средиземноморская лихорадка).

     Уровень SII у пациентов с АS значительно выше, чем в контрольной группе, особенно, в группе пациентов с АS с высокой активностью заболевания. Исследование J. Wu et al (2021) согласуется с этими выводами, за исключением того, что авторы использовали в качестве индекса активности банальный индекс активности анкилозирующего спондилита (BASDAI) вместо ASDAS.

Ревматические заболевания и ковид

     Пациенты с системным ревматическим заболеванием, госпитализированные по поводу COVID-19, имеют повышенный риск гипервоспаления, повреждения почек, госпитализации в реанимацию и необходимость искусственной вентиляции легких .  Психические расстройства у пациентов с ревматическими заболеваниями чаще возникают при наличии следующих факторов риска : женский пол, более молодой возраст, избыточный вес/ожирение или кишечные заболевания, наличие в анамнезе психопатологических симптомов (например, тревога) и необходимость испытывать тревогу по поводу финансовых проблем или проблем со здоровьем были связаны здесь  с плохим психическим здоровьем  . Несколько исследований доказали, что у выживших после SARS-CoV-2 были негативные психосоциальные последствия; в частности, кажется, что как иммунная активация по отношению к вирусу, так и стрессоры, связанные с пандемией (например, изоляция, опасения по поводу заражения родственников, финансовые трудности) могут оказывать пагубное воздействие на психическое здоровье пациентов, включая плохое качество сна. Хорошо известно, что нарушение сна может усилить проявления  артрита, приводя к тугоподвижности суставов, боли, слабости, беспокойству, депрессии и неблагоприятному течению заболевания. 

.

Лечение ревматических заболеваний 

    Биопрепараты, такие как адалимумаб и этанерцепт, ингибируют развитие воспаления, блокируя активацию TGF-β, а ритуксимаб — путем воздействия на CD20 ⁺ B-клетки.