Резистентность к инсулину

В 1928 году было обнаружено, что инсулин является полипептидом, аминокислотная последовательность которого была идентифицирована в 1952 году. Фактически это дипептид, содержащий соответственно цепи А и В, связанные дисульфидными мостиками, и содержащие 51 аминокислоту с молекулярной массой 5802. Его изоэлектрическая точка - pH 5,5. А-цепь содержит 21 аминокислоту, а В-цепь - 30 аминокислот.  А-цепь имеет N-концевую спираль, связанную с антипараллельной С-концевой спиралью; цепь B имеет центральный спиральный сегмент. Инсулин кодируется на коротком плече хромосомы 11 и синтезируется в β-клетках островков поджелудочной железы Лангерганса в качестве его предшественника - проинсулина. Проинсулин синтезируется в рибосомах шероховатой эндоплазматической сети (RER) из мРНК в виде пре-проинсулина. Пре-проинсулин образуется путем последовательного синтеза сигнального пептида, В-цепи, связывающего (С) пептида, а затем А-цепи, содержащей одну цепь из 100 аминокислот.  При удалении сигнального пептида образуется проинсулин, который приобретает характерную трехмерную структуру в эндоплазматической сети. Секреторные везикулы переносят проинсулин из RER в аппарат Гольджи, водная среда которого обогащена цинком и кальцием, способствуя образованию растворимых цинксодержащих проинсулиновых гексамеров. 

    Секреция инсулина из островковых клеток в воротные вены является характерно пульсирующей, отражая суммирование координатных секреторных всплесков из миллионов островковых клеток. Сообщалось об ультрафиолетовой колебательной структуре выделения инсулина в дополнение к вариациям после еды. В ответ на стимул, такой как глюкоза, секреция инсулина является характерно двухфазной, с начальной быстрой фазой секреции инсулина, за которой следует менее интенсивное, но более продолжительное выделение гормона.

   Повышенные уровни глюкозы вызывают «первую фазу» глюкозо-опосредованной секреции инсулина путем высвобождения инсулина из секреторных гранул в β-клетке. Поступление глюкозы в β-клетку определяется глюкокиназой, которая фосфорилирует глюкозу до глюкозо-6-фосфата (G6P), генерируя АТФ.

   Эффект инсулина  уменьшает мРНК для ферментов печени, таких как карбамоилфосфатсинтетаза - ключевой фермент в цикле мочевины. Эффекты на трансляцию широко распространены и зависят как от самого инсулина, так и от различных факторов роста, например, IGF-1.

   Физиологически, на уровне всего организма, действие инсулина зависит от взаимодействия с другими гормонами. Гормон роста секретируется в ответ на инсулин, среди других стимулов, предотвращая вызванную инсулином гипогликемию. Другие контррегуляторные гормоны включают глюкагон, глюкокортикоиды и катехоламины. Эти гормоны управляют обменными процессами в состоянии "натощак". Глюкагон способствует гликогенолизу, глюконеогенезу и кетогенезу. Отношение инсулина к глюкагонам определяет степень фосфорилирования или дефосфорилирования соответствующих ферментов. Катехоламины способствуют липолизу и гликогенолизу; глюкокортикоиды способствуют катаболизму мышц, глюконеогенезу и липолизу. Избыточная секреция этих гормонов может способствовать резистентности к инсулину в определенных условиях, но не учитывает подавляющее большинство состояний, устойчивых к инсулину. Считается, что резистентность к инсулину в большинстве случаев проявляется на клеточном уровне через пострецепторные дефекты в передаче сигналов инсулина. Несмотря на многообещающие результаты у экспериментальных животных в отношении ряда дефектов передачи сигналов инсулина, их отношение к резистентности к инсулину человека в настоящее время неясно. 

   Несмотря на то, что  мозг не является инсулинозависимым, поскольку речь идет о внутриклеточном поглощении глюкозы, рецепторы инсулина локализованы в мозге и сосредоточены в обонятельной луковице, гипоталамусе, гиппокампе, сетчатке и сосудах сосудистого сплетения, а также в области полосатого тела и коры головного мозга, например, медиальные височные доли. Считается, что инсулин действует как нейропептид, участвующий в чувстве "сытости", регуляции аппетита, обонянии, памяти и других процессов , протекающих в когнитивной сфере. Он может активно транспортироваться из кровотока или синтезироваться на месте. Инсулин также, по-видимому, действует через другие регулирующие аппетит нейротрансмиттеры и пептиды. Лептин и инсулин, по-видимому, имеют общий сигнальный путь в гипоталамусе. 

   Существует предположение о потенциальной связи с болезнью Альцгеймера, учитывая роль инсулина в нормальном когнитивном функционировании и в регуляции белка-предшественника амилоида и самого бета-амилоида. Интригует возможность того, что синдромы, связанные с инсулинорезистентностью на периферии, такие как ожирение и диабет 2 типа, связаны с инсулинорезистентностью мозга.