Фармакокинетика
Было продемонстрировано, что средний период полувыведения при стандартном внутривенном введении ритуксимаба - RTX (2 × 1000 мг с интервалом в 2 недели) составляет почти 20 дней, но он может варьироваться в зависимости от пола, индекса массы тела (IBM) и почечного клиренса. Предполагалось, что RXT может отрицательно влиять на активность менингеальных В-клеточных фолликулов, запуская воспалительный каскад за закрытым гематоэнцефалическим барьером (BBB). Однако большие молекулы (например, антитела, такие как RXT) не могут легко преодолеть BBB. Это было подтверждено исследованием, в котором оценивали трех пациентов с RRMS, получавших RTX, в результате чего позитронно-эмиссионная компьютерная томография (PET-КТ) показала очень низкие уровни RTX в CNS. В другой статье сообщалось, что пиковая концентрация RXT была в 400-1000 раз ниже по сравнению с концентрацией в сыворотке до 4 недель после внутривенного введения. В некоторых исследованиях также изучалось введение RTX через люмбальную пункцию (1–25 мг) или внутрижелудочковый катетер, демонстрируя быстрый клиренс препарата из , вероятно, в зависимости от опосредованного Fc-рецептором оттока иммуноглобулина CSF. Авторы одного из исследований пришли к выводу, что интратекальное введение RTX может быть эффективным в отношении интратекальных В-клеток и может применяться для снижения системных доз, что снижает риски. В соответствии с этими данными было подчеркнуто, что интратекальное введение низких доз RTX приводило к глубокому истощению периферических В-клеток на срок до 12 месяцев, что подтверждает гипотезу о том, что более низкие дозы внутривенного RTX могут быть достаточными для эффективного контроля периферического В-клеток.
Фармакодинамика
Механизм действия RTX заключается в связывании специфического перекрывающегося основного эпитопа (170ANPS173) на внеклеточной петле CD20. Соседние аминокислоты также способствуют связыванию. Следовательно, стабильность связи может варьироваться. RTX индуцирует гибель клеток посредством механизмов апоптоза, ADCC, антителозависимого клеточно-опосредованного фагоцитоза и CDC. По сравнению с OCR, RTX слабее связывается с низкоаффинным вариантом FcƔRIIIa, который присутствует более чем у 80% пациентов с MS. Эти данные могут объяснить, почему RTX вызывает больше CDC (и меньше ADCC). и демонстрирует более низкую частоту инфузионных реакций (IRR) по сравнению с OCR. ( окрализумабом). Как показали исследования фармакокинетики, внутривенное введение ритуксимума вызывает быстрое и полное истощение В-клеток как в крови , так и, в меньшей степени, в CSF. Точный механизм, с помощью которого истощение В- и Т-клеток контрастирует с воспалительной активностью у пациентов с MS, до конца не изучен. Было высказано предположение, что это может быть связано с косвенными эффектами, зависящими от В-клеток, такими как продукция цитокинов (т. е. вызывающего воспаление гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора — GM-CSF — или модуляторов активности Т-клеток). RTX также индуцирует апоптоз в небольших подгруппах провоспалительных CD3 + T-клеток, экспрессирующих CD20. Более того, другая гипотеза проливает свет на вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), который, согласно нескольким исследованиям, может считаться причастным к развитию MS. В связи с этим некоторые эффекты анти-CD20-препаратов могут быть связаны с очищением вирусного пула.
Безопасность и переносимость
Наиболее частыми нежелательными явлениями (AEs), описанными во время использования RTX в популяциях с MS, были инфузионные реакции ( IRR). В двух рандомизированных клинических исследованиях IRR появились у 67,1% (плацебо: 23,1%) и 78,3% пациентов (плацебо: 40,0%) соответственно после первой инфузии. Подавляющее большинство этих реакций носят легкий или умеренный характер и включают лихорадку, сыпь и озноб. Другие частые IRR включают тошноту, рвоту, зуд, ангионевротический отек, раздражение горла, бронхоспазм, гипотензию, ринит, крапивницу, головную боль, миалгию, головокружение и гипертензию. IRR обычно возникают через 30–120 мин после начала первой инфузии и обычно проходят при медленной отмене, прекращении инфузии или симптоматическом лечении. Премедикация парацетамолом, преднизолоном и антигистаминными препаратами может снизить вероятность побочных эффектов, связанных с инфузией. Премедикация парацетамолом, преднизолоном и антигистаминными препаратами может снизить вероятность побочных эффектов, связанных с инфузией. Реже наблюдаются аллергические анафилактические реакции. Частота тяжелых реакций гиперчувствительности составляет <10% у онкологических больных, получающих ритуксимаб , и они редко требуют прекращения лечения. Риск можно снизить путем премедикации кортикостероидами, антигистаминными и жаропонижающими средствами.
В целом, лечение RTX, особенно после более длительных периодов лечения, связано с повышенным риском инфекций. Недавнее исследование на основе регистров в популяции MS показало, что лечение RTX было связано с самой высокой частотой серьезных инфекций по сравнению с NTZ, FTY, бета-интерфероном и GA. В рандомизированных клинических исследованиях RTX при PPMS серьезные инфекции возникали у 4,5% пациентов, получавших RTX, и у <1,0% пациентов, получавших плацебо , без четкой связи с количеством инфузий, что подтверждает результаты крупных исследований. В других исследованиях сообщалось о повышенном риске различных типов инфекций, в основном поражающих дыхательную и мочевыделительную системы. В недавнем ретроспективном обсервационном исследовании 84 рецидивирующих случаев рассеянного склероза, получавших лечение РТКС, было зарегистрировано 36 инфекций (из 53 побочных эффектов, не связанных с инфузией), из которых четыре были серьезными, включая случай пневмонии с сопутствующей поздней нейтропенией. Сообщалось о реактивации туберкулеза, гепатита и ВИЧ у пациентов, получавших анти-CD20-препараты. Следовательно, перед началом лечения все пациенты должны быть обследованы на латентные инфекции.
Ковид
В настоящее время терапевтическое лечение пациентов с рассеянным склерозом во время пандемии COVID-19 является одной из наиболее актуальных проблем, что также связано с возможной ролью поражений белого вещества в качестве резервуара вируса, как и для других коронавирусов. Считается, что пациенты с рассеянным склерозом подвержены более высокому риску, чем нормальная популяция, и вопрос о том, продолжать или прекращать прием DMT, был поднят в связи с отсутствием официальных руководств и множества рекомендаций. Показано, что тяжелые легочные осложнения инфекции COVID-19, в частности острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), являются иммуноопосредованными. Это также подтверждается несколькими данными, показывающими, что иммуносупрессия (или, по крайней мере, умеренная иммуносупрессия, вызванная DMT) может оказывать защитное действие против развития тяжелой инфекции COVID-19. Действительно, новые знания о биологии ОРДС в отношении COVID-19 и о роли иммунных механизмов, способствующих заболеванию, позволяют предположить, что вирусоспецифические ответы CD8 + Т-клеток, по-видимому, уничтожают вирус, в то время как вирусоспецифические антитела, вероятно, могли бы предотвратить повторное заражение и создать длительный иммунитет. Кроме того, также была выдвинута гипотеза, что, хотя истощение В-клеток не обязательно подвергает людей серьезным проблемам, связанным с SARS-CoV-2, оно может подавлять защитный иммунитет после инфекции и вакцинации.
Вакцинация
Данные литературы по онкологии и ревматологии показали, что ответ на вакцинацию может быть неэффективным у пациентов, получающих RTX. В частности, защитный серологический ответ на однократную вакцинацию против гриппа А не был достигнут у пациентов с лимфомой в течение 6 месяцев лечения RTX.
Добавить комментарий