Базофилы представляют собой циркулирующие клетки, которые связаны исключительно с аллергическими реакциями и реакциями гиперчувствительности, но их роль в иммунной сети ( системе) может быть гораздо более интригующей и сложной, чем предполагалось ранее. Возможность проверки их биологии in vitro для исследования и диагностики аллергии, в основном из-за их довольно легкой доступности в периферической крови, сделали их основным источником для оценки аллергии в лабораторных анализах, когда многие другие клетки, такие как тучные клетки и эозинофилы, гораздо больше участвуют в качестве эффекторных клеток в аллергии, чем циркулирующие базофилы. Интересно, что количество базофилов редко меняется в периферической крови во время атопической реакции, в то время как мы все же можем наблюдать увеличение эозинофилов и изменение биологии тучных клеток в ткани во время реакции гиперчувствительности. Кроме того, тот факт, что количество базофилов очень мало, предполагает, что они должны в основном служить регуляторными клетками иммунитета, а не эффекторными лейкоцитами, как до сих пор полагает большинство врачей.
Базофилы представляют собой полиморфноядерные лейкоциты, которые вместе с эозинофилами считаются основной циркулирующей иммунной популяцией эффекторных гранулоцитов при аллергии. Их гемопоэтическое происхождение до сих пор остается спорным. Как недавно сообщалось на мышиных моделях, как базофилы, так и тучные клетки, имеющие функциональное сходство, такое как экспрессия высокоаффинного рецептора IgE (FcεRI) на своей мембране и участие в аллергических реакциях и реакциях гиперчувствительности, происходят из общего гематопоэтического механизма. предшественника, тогда как их раздельная дифференцировка происходит за счет дифференциальной экспрессии специфических транскрипционных факторов. Согласно недавним исследованиями на мышиных моделях, юыло показано, что STAT5, P1-RUNX, GATA1, GATA2 и C/EBPα участвуют в дифференцировке базофилов, в то время как STAT5, GATA1, GATA2, FOG-1 и MITF имеют основополагающее значение для детерминации тучных клеток. Согласно Arinobu et al., различное взаимодействие дозировки и времени экспрессии факторов транскрипции C/EBPα и GATA-2 регулирует судьбу тучных клеток, базофилов и эозинофилов по сравнению с их миелоидными предшественниками. Активация GATA-2 управляет дифференцировкой эозинофилов в GMP, в то время как одновременное подавление C/EBPα и активация GATA-2 приводит к образованию предшественников базофилов/тучных клеток (BMCP) из GMP. Реактивация C/EBPα является фундаментальной для детерминации базофилов, в то время как продолжительное подавление C/EBPα приводит к дифференцировке тучных клеток. Другие исследования показали, что баланс между GATA-2 и STAT5 является фундаментальным для дифференцировки базофилов и тучных клеток и что GATA2 должен действовать ниже регуляторного фактора интерферона-8 (IRF8), который модулирует несколько миелоидных клонов, по крайней мере, у мышей. Модель на мышах также дает возможность исследовать происхождение базофилов у человека, где механизм должен казаться намного более сложным, и, скорее всего, ось STAT5/GATA2 индуцирует повышающую регуляцию C/EBPα для тучных клеток и MITF для приверженность базофилов.
На самом деле, в течение длительного времени базофилы были функционально несовместимы с тучными клетками из-за их общей активности в отношении аллергии, а также из-за того, что, подобно тучным клеткам, они выделяют гистамин, простагландины и лейкотриены, участвуют во врожденном иммунитете, выделяют цитокины, такие как IL4 и IL13 и экспрессировать FcεRI; тем не менее, из-за сложного взаимодействия между базофилами и другими иммунными клетками тучные клетки довольно далеки от сравнения с базофилами в отношении аллергии по сравнению с другими гранулоцитами, такими как эозинофилы, которые более похожи на базофилы во время аллергической реакции.
После высвобождения из костного мозга базофилы обычно присутствуют в периферической крови и в селезенке, но могут также проникать в лимфатические узлы и очаги воспаления тканей, где активированные клетки высвобождают сериновые протеазы (mMCP-8 и mMCP-11) и вызывают усиление локальной микрососудистой проницаемости, позволяющей Т-клеткам и клеткам врожденного иммунитета достигать очага воспаления. Циркулирующие базофилы составляют наименьшую долю лейкоцитов, присутствующих в цельной крови, достигая значения, которое составляет ≤ 1,0% от общего числа лейкоцитов (WBC). Их относительно легкое изъятие из цельной венозной периферической крови путем венепункции позволяет проводить успешные тесты для диагностики аллергии и иммунотерапии, что обычно намного дешевле и требует гораздо меньше времени, чем возможный набор тестов с тканевыми тучными клетками. Технические подходы, такие как проточная цитометрия (FC), позволяют тщательно исследовать биологию базофилов in vitro , давая возможность создать клеточный тест (тест активации базофилов или BAT), который считается очень важным из-за отсутствия специфических клеточных линий и нокаутировать животных, доступных для исследования биологии базофилов. Базофилы могут быть активированы либо путем запуска FcεRI-зависимой передачи сигналов, посредством специфического перекрестного связывания IgE (IgE-опосредованный ответ), либо с помощью не-IgE-опосредованных стимулов, таких как бактериальные формилированные пептиды, лиганды TLR, аденозин и внеклеточные нуклеотиды, несколько цитокинов и иммунных медиаторов, ксенобиотиков и IgG.
Активированные базофилы высвобождают большое количество иммунных и вазоактивных медиаторов, включая гистамин, цистеиниллейкотриены, которые играют важную роль в развитии аллергического ринита, простагландины с различной картиной экспрессии ЦОГ-1 и ЦОГ-2 между базофилами и тучными клетками, цитокины, хемокины и иммунные медиаторы, часто сильно отличающиеся от тех, которые высвобождаются тучными клетками. Характер высвобождения медиаторов не обязательно меняется с началом аллергического или врожденного иммунного ответа, но дегрануляция базофилов может быть совершенно иной при хронической аллергии по сравнению с контрольной группой. Базофилы могут мигрировать в воспаленные ткани, где они рекрутируются посредством мембранной повышающей регуляции рецепторов хемокинов, таких как CCR1 и CCR2, в ответ на воспалительные хемокины, такие как RANTES или MCP-1.
С иммунной точки зрения, базофилы являются циркулирующими врожденными клетками, которые не только вызывают микрососудистую проницаемость, позволяющую трансмигрировать лейкоцитам в воспаленные ткани, но также вносят вклад в иммунный ответ Th2, поскольку они являются наиболее важными CD3-негативными клетками , продуцирующими IL4. Базофилы активно участвуют в эрадикации гельминтов у инфицированного хозяина посредством Th2-опосредованного ответа вместе с другими врожденными иммунными клетками и дендритными клетками, поскольку базофилы высвобождают IL4 и IL13 и реагируют на дополнительные цитокины, участвующие в ответе, такие как IL9 , IL5, IL33 и IL18. Их участие во врожденном иммунитете недавно было тщательно изучено. Например, недавно на мышиных моделях было показано, что помимо IL4 базофилы выделяют также IL6, который способен индуцировать наивные CD4 + T-клетки к дифференцировке Th17 и ответу Th17 как in vitro , так и in vivo. На самом деле, роль базофилов в Th17-опосредованном иммунитете исследовалась при воспалительных заболеваниях легких и кишечника, где в недавних сообщениях подчеркивается участие базофилов в увеличении экспрессии цитокинов Th17/Th1 в CD4 + T-клетках памяти.
Особого внимания заслуживает малое количество базофилов в циркулирующей крови, поскольку оно может указывать на основную регулирующую роль во врожденном и приобретенном иммунитете, а не на традиционную эффекторную функцию при гиперчувствительности и атопическом ответе. Совсем недавно опубликованные статьи о базофилах позволяют предположить, что эти клетки выполняют в основном иммунорегуляторную функцию, как при врожденном, так и при приобретенном иммунитете, а не только прямое участие в простейшей деятельности по высвобождению гистамина. Например, недавние данные свидетельствуют о том, что активация и развитие базофилов может стимулироваться стромальным лимфопоэтином тимуса (TSLP) и что, вероятно, могут существовать две различные функциональные линии базофилов, т.е. базофилы, вызываемые TSLP и вызываемые IL3. Предположительное существование двух функциональных типов базофилов, связанное с их относительной малочисленностью в периферической крови, должно привести к выводу, что базофилы гораздо больше рассматриваются как иммунорегуляторные клетки, чем эффекторные лейкоциты. В некоторых аспектах исследования аллергии могут быть заинтересованы в выяснении того, могут ли эти две предполагаемые функциональные субпопуляции базофилов по-разному влиять на любой иммунотерапевтический подход, т.е. имеют ли эти клетки дифференциальный иммунологический профиль и/или поведение при иммунотерапии специфическим аллергеном. Чтобы предварительно ответить на этот фундаментальный вопрос, следует сосредоточить все усилия на «иммунологической» роли базофилов, а не на их классической активности в аллергическом ответе.
Во время аллергии базофилы представляют собой циркулирующие клетки, которые высвобождают различные медиаторы, чтобы направить приобретенный иммунитет на подавление реакции на аллергию и гиперчувствительность. Эта иммунная активность проявляется в тканях, где недавние сообщения показали, что слизистый барьер, роль алармина IL33 из эпителия и микробиома играют важную роль в иммунной активности тучных клеток, базофилов и эозинофилов. В зависимости от иммунного микроокружения и иммунного нарушения, возникшего при этиопатологическом инсульте, базофилы выделяют разные медиаторы и экспрессируют разные мембранные маркеры. Это должно гарантировать, что эти лейкоциты будут реагировать на несколько различных модальностей биологического ответа в иммунной сети. Например, базофилы нарушают регуляцию экспрессии мембранного CRTH2 во время хронической спонтанной крапивницы (CSU), показывая, что CRTH2 является возможной терапевтической мишенью для CSU. Во время этой патологии базофилы усиливают экспрессию субстанции P, что, в свою очередь, активирует дегрануляцию и высвобождение гистамина (действуя как фактор, высвобождающий гистамин), повышая регуляцию базофильного NKR1 на клеточной мембране и усиливая CSU и связанный с ним провоспалительный ответ. Основная задача базофилов — организовать иммунный ответ, чтобы ослабить причинное возгорание воспаления, опосредованного аллергеном. При этом они могут даже усугубить воспалительную реакцию.
Недавно сообщалось об их способности модулировать иммунный ответ организма в отношении макрофагов М2, поскольку базофилы, по-видимому, регулируют их дифференцировку. Базофилы, активированные TLR4 или TLR2, вместе с макрофагами являются причиной патофизиологии аутоиммунного панкреатита 1 типа , и, что интересно, эта патология характеризуется высоким уровнем сыворотки и инфильтрацией поджелудочной железы IgG 4 , которые, как известно, индуцируются базофилами для подавления реакций гиперчувствительности.
Помимо их иммунорегуляторной активности, основной эффекторной функцией базофилов является активация проницаемости микрососудов и стимулирование Th2-ответа, направленного на выработку специфических IgE-антител. Во время так называемой псевдоаллергической реакции базофилы проявляют в основном иммунорегуляторную активность, например, в отношении лекарств, ксенобиотиков и химических веществ, и особенно для некоторых не связанных с IgE реакций гиперчувствительности к лекарственным средствам (IDHRs) . Вероятно, это связано с тем, что не IgE-опосредованный ответ базофилов не может быть непосредственно оценен с помощью классических диагностических подходов, используемых для аллергии, и, следовательно, он может подчеркивать иммунную, а не аллергическую роль этих клеток. Например, способность базофилов реагировать на молекулы бактериального происхождения, такие как формилированные пептиды, позволяет этим клеткам активно участвовать в хронических неаллергических заболеваниях, таких как хроническое заболевание почек, где мембранные маркеры активируются при IgE-опосредованном стимуле. такие как CD63, также активируются fMLP. Мембранные маркеры, обычно активируемые при IgE-опосредованной стимуляции, такие как CD203c, CD63, CD107a, CD193 (CCR3), CD164 и т. д., также могут активироваться с помощью не IgE-опосредованного стимула. Кроме того, маркер CD300a экспрессируется на базофилах человека и, при быстрой активизации при аллергическом перекрестном связывании IgEs/FcεRI, ингибирует массивную дегрануляцию базофилов после анафилаксии. Несколько маркеров, экспрессия которых активируется при активации базофилов, таких как CD203c, заслуживают интереса в качестве возможных прогностических биомаркеров при неаллергической иммунотерапии, например, при десенсибилизации карбоплатином.
Во время аллерген-иммунотерапии базофилы сами по себе могут ослаблять аллергию, вызванную терапией, даже без надзора, опосредованного иммунными Т-клетками. Возможный механизм — анергия базофилов. В случае пероральной иммунотерапии арахисом (OIT) недавно был описан механизм базофильной анергии.
Некоторые цитокины позволяют базофилам действовать как иммунорегуляторные клетки. Инкубация базофилов с IL-3 in vitro увеличивает экспрессию бета-субъединицы рецептора IgE мембраны базофилов, FcεRI. Повышающая регуляция бета-субъединицы FcεRI конкурирует с альфа-субъединицей того же высокоаффинного IgE-рецептора, FcεRIα, таким образом модулируя аллергическую реакцию. Мы не знаем, могут ли одни только базофилы объяснить эффективность иммунотерапии аллергенами посредством индукции анергии, но на самом деле их сложные отношения с иммунной системой могут привести к более правильной и тщательной интерпретации их биологии. Есть ли разница между анергией базофилов и десенсибилизацией аллергена на уровне мембранной FcεRI-IgE-опосредованной передачи сигналов? Недавние исследования показали, что анергия базофилов является механизмом, предназначенным для подавления нежелательных аспецифических реакций против второстепенных антигенов. Однако мы не знаем, является ли этот механизм общепринятым также во время иммунотерапии аллергенами на уровне мембранной сигнальной системы FcεRI/IgE. Любой возможный ответ на эту интересную загадку может пролить свет на регулирующую роль базофилов в иммунной системе.
Добавить комментарий